依那普利葉酸片對H型高血壓患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平的影響

李學(xué)云，郭敏芳

（1.大同市第五人民醫(yī)院，山西 大同 037009；2.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西 大同 037009）

0 引言

隨著我國心腦血管疾病發(fā)生率的增加，抽煙、糖尿病、高血壓、高血脂以及肥胖等可以控制的心虛管疾病高危因素在誘發(fā)動脈粥樣硬化方面的作用在臨床上受到關(guān)注度也越來越強(qiáng)。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，作為L-蛋氨酸合成的前體與葉酸和維生素B的代謝密切相關(guān)[1]。由于高半胱氨酸對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、脂質(zhì)代謝和血管內(nèi)氧化應(yīng)激具有不利影響，因此自1969年以來，高Hcy血癥已被調(diào)整為心血管疾病的獨(dú)立危險因素[2]。H型高血壓主要是指伴有血清同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓患者，患者的Hcy水平不低于10 μmol/L；同時，患者血清Hcy濃度≥10 μmol/L是臨床對高血壓危險分層的重要指標(biāo)[3]。有文獻(xiàn)研究指出，機(jī)體血清Hcy水平的升高和冠心病發(fā)展的嚴(yán)重程度之間有緊密的聯(lián)系，且在心血管疾病的發(fā)展和發(fā)展的預(yù)測中具有重要的指導(dǎo)意義[4]。補(bǔ)充葉酸，維生素B6和維生素B12是降低血清Hcy水平的適當(dāng)方法，因?yàn)檫@些維生素是Hcy代謝所必需的[5]。基于此，本研究比較依那普利葉酸片和依那普利片治療對H型高血壓患者血壓、血清Hcy、UA和hs-CRP水平的影響，為臨床上依那普利葉酸片治療H型高血壓提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選擇98例于2018年5月至2019年12月在大同市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科門診就診的H型高血壓患者，其中男68例，女30例，平均年齡為（56.15±1.50）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2018年《中國高血壓防治指南修訂版》[6]的相關(guān)規(guī)定：①收縮壓（SBP）：140～180 mmHg，舒張壓（DBP）：90～120 mmHg；②沒有嚴(yán)重的意識和認(rèn)知障礙；③空腹血清Hcy≥10 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除繼發(fā)性高血壓；②出血性中風(fēng)，短暫性腦缺血發(fā)作，帕金森氏病，后循環(huán)缺血，癲癇，蛛網(wǎng)膜下腔出血，近期手術(shù)，創(chuàng)傷或急性感染以及其他嚴(yán)重的心，肺，肝，腎疾病或惡性腫瘤；③對依那普利片和依那普利葉酸片過敏者。

1.2 藥品。馬來酸依那普利片（每片10 mg），揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，批號：16072411，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32026567；馬來酸依那普利葉酸片（每片10 mg），深圳奧薩制藥有限公司，批號：20180409，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20103723。

1.3 分組和治療方法。98例患者隨機(jī)分為兩組，對照組48例，男32例，女16例，平均年齡（57.61±2.11）歲，用馬來酸依那普利片治療，清晨口服，每天10 mg，一天一次；實(shí)驗(yàn)組48例，男38例，女10例，平均年齡（54.96±2.08）歲，用依那普利葉酸片治療，清晨口服，每天10mg，一天一次。兩組治療均持續(xù)6個月。

1.4 血壓測量。患者至少靜坐休息5～10 min，用標(biāo)準(zhǔn)的水銀柱血壓計測量右上臂血壓，間隔1 min連續(xù)測2次，取兩次平均值。若2次測量的血壓讀數(shù)≥5 mmHg，則相隔5 ～10 min后再測量1～2次，最后取3～4次的平均值。

1.5 血清Hcy、UA和hs-CRP水平的檢測。兩組患者分別取治療前和治療后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3～5 mL，離心后分離血清，然后采用全自動生化分析儀測量血清Hcy、UA和hs-CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血壓水平比較。治療前，兩組患者收縮壓和舒張壓比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者收縮壓和舒張壓均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組治療后的收縮壓、舒張壓均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血壓水平比較（）

表1 兩組患者血壓水平比較（）

注：（1）治療前與對照組比較，P＞0.05；（2）與治療前比較，P＜0.05；（3）與對照組比較，P＜0.05。

分組 例數(shù) 收縮壓（SBP） 舒張壓（DBP）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 152.74±1.90 130.62±1.47（2） 91.85±1.72 83.59±1.79（2）實(shí)驗(yàn)組 48 151.42±2.67（1） 111.64±1.38（2）（3） 92.94±1.31（1） 77.41±1.87（2）（3）

2.2 兩組患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比較。治療前，兩組患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組治療后血清Hcy、UA和hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比較（）

表2 兩組患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比較（）

注：治療前與對照組比較，aP＞0.05；與治療前比較，bP＜0.05；治療后與對照組比較，cP＜0.05。

分組 例數(shù) Hcy (μmol/L) UA (μmol/L) hs-CRP (mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 27.41±1.17 24.56±0.89b 372.25±9.18 351.32±9.44b 2.61±0.07 1.86±0.05b實(shí)驗(yàn)組 48 29.29±2.67a 21.71±0.92bc 393.2±8.87a 325.57±9.21bc 2.69±0.09a 1.58±0.06bc

3 討論

同型半胱氨酸是人體中的甲硫氨酸進(jìn)行正常代謝的中間產(chǎn)物，參與機(jī)體中的許多甲基化反應(yīng)。如果人體中的同型半胱氨酸缺乏時，會導(dǎo)致相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)生[7]。同型半胱氨酸在人體中的代謝主要有兩種途徑，即轉(zhuǎn)硫途徑和四氫葉酸還原酶途徑。正常狀態(tài)下，人體內(nèi)的同型半胱氨酸的產(chǎn)生以及消除處于動態(tài)平衡狀態(tài)，約50%的同型半胱氨酸在甲基四氫葉酸以及蛋氨酸合成酶的作用下，生成四氫葉酸以及蛋氨酸，四氫葉酸在四氫葉酸還原酶的作用下生成甲基四氫葉酸[8]；另外的同型半胱氨酸和絲氨酸在胱硫醚β合成酶的作用下生成胱硫醚，部分胱硫醚被裂解為半胱氨酸，最終轉(zhuǎn)化為丙酮酸、硫酸以及水，也就是轉(zhuǎn)硫途徑。在轉(zhuǎn)硫過程需要維生素B6；另一部分胱硫醚則生成同型絲氨酸。上述任一途徑出現(xiàn)障礙均會導(dǎo)致同型半胱氨酸在體內(nèi)大量剩余，而剩余的同型半胱氨酸則在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成Hcy硫內(nèi)脂，導(dǎo)致其在機(jī)體內(nèi)的代謝發(fā)生障礙。

中國目前有2.6億高血壓患者，其中Hcy升高的患者占75.5%，一些研究人員發(fā)現(xiàn)，高血壓和高Hcy血癥都是心腦血管疾病的危險因素，并且它們具有協(xié)同作用，因此，將血漿Hcy水平≥10 μmol/L的高血壓定義為H型高血壓[9]。目前，相關(guān)研究指出，Hcy和高血壓的協(xié)同發(fā)生作用機(jī)制主要包括以下幾種：①高Hcy可以通過氧化應(yīng)激反應(yīng)生成一些對血管內(nèi)皮細(xì)胞有損傷或可以降低內(nèi)源性一氧化氮酶活性的代謝產(chǎn)物，常見的有氧自由基以及羥自由基等，對機(jī)體的內(nèi)皮功能產(chǎn)生損傷，或者導(dǎo)致一氧化氮的合成減少，進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體血壓的升高[10]；②高Hcy濃度會在血管內(nèi)皮細(xì)胞下大量聚集，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁細(xì)胞和蛋白成分發(fā)生異常，導(dǎo)致血管重構(gòu)，降低血管彈性，增加血管阻力，導(dǎo)致血壓升高；③內(nèi)皮Hcy升高，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速聚集，增強(qiáng)血管平滑肌的收縮功能，進(jìn)而使血壓升高。第四，高濃度Hcy水平可以促進(jìn)血管平滑肌增殖分化，進(jìn)而導(dǎo)致動脈壁增厚，使血管舒張能力下降，導(dǎo)致血壓升高。有研究證明了HHcy血癥可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)展，例如氧化應(yīng)激增加，內(nèi)皮功能受損和脂質(zhì)代謝改變，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成以及增加血小板的粘附和血栓形成的誘導(dǎo)，此外，HHcy血癥可以通過抑制內(nèi)源性硫化氫的產(chǎn)生來激活或加重高血壓而激活血管緊張素轉(zhuǎn)化酶[11]。因此，高血壓合并HHcy血癥與正常血壓下Hcy水平升高相比可增加早期頸動脈粥樣硬化的程度。基于此，臨床上針對H型高血壓的治療，在控制血壓的基礎(chǔ)上，還應(yīng)調(diào)節(jié)Hcy水平。相關(guān)文獻(xiàn)也報道，降低Hcy水平，可以降低H型高血壓患者缺血性腦卒中不良預(yù)后的風(fēng)險。當(dāng)前，臨床上對于H型高血壓患者的治療主要以常規(guī)降壓聯(lián)合補(bǔ)充葉酸片進(jìn)行治療，且臨床研究顯示，采用降壓藥聯(lián)合也算治療可以有效的降低患者Hcy水平，且可以有效的降低腦卒中的風(fēng)險。

在常用的降壓藥中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可改善腎臟功能并防止高UA血癥的發(fā)展。然而，僅ACE抑制劑不足以控制血清高UA水平，特別是在已知HHcy血癥患病率較高的中國高血壓患者中。升高的Hcy和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）677T等位基因已與高UA相關(guān)聯(lián)，另外，源自S-腺苷高半胱氨酸（Hcy前體）的腺苷是Hcy與UA代謝途徑之間的聯(lián)系。

先前的許多研究表明，高血壓的病程伴隨著局部和全身性炎癥.有研究發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者血清hs-CRP水平升高，表明Hcy水平升高是H型高血壓患者全身炎癥反應(yīng)的原因之一。諸多實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)顯示，hs-CRP參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，高血壓患者血清hs-CRP明顯升高，而且隨著血壓的升高，血清hs-CRP水平也會隨之升高。本研究結(jié)果顯示，H型高血壓患者血清hs-CRP水平高于正常值。

Hcy的代謝過程需要輔因子，包括維生素B12，維生素B6和葉酸，其缺乏會影響酶的活性和Hcy的代謝過程。先前有研究結(jié)果表明通過添加維生素B12，維生素B6和葉酸可以降低血清Hcy水平。依那普利是典型的ACEI類藥物，主要是通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮降血壓的效果，該藥物廣泛用于原發(fā)性高血壓和腎血管性高血壓患者的治療中。補(bǔ)充葉酸可以有效的降低機(jī)體內(nèi)的Hcy水平，進(jìn)而減少心血管疾病的發(fā)生率。H型高血壓病患者在治療期間不僅要考慮降血壓，還要聯(lián)合降低Hcy水平。依那普利葉酸片將葉酸和依那普利結(jié)合在一起的創(chuàng)新復(fù)合制劑，有助于全面預(yù)防和控制多種危險因素。它不僅降低了Hcy水平，而且有效地降低了血壓水平。與依那普利片相比，依那普利葉酸片更能有效的降低血壓和血清Hcy水平，而且能明顯縮小頸總動脈內(nèi)-中膜厚度和頸動脈斑塊面積。與上述報道一致，本研究確定了依那普利葉酸片對H型高血壓的獨(dú)特治療作用。本研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對照組患者治療后血壓和血清Hcy水平較治療前均有所降低，且實(shí)驗(yàn)組的改善程度均優(yōu)于對照組。本研究還表明，與對照組患者相比，接受依那普利葉酸片干預(yù)6個月后，患者血清UA和hs-CRP也顯著降低，這表明依那普利葉酸片可以通過多重機(jī)制治療H型高血壓，和依那普利片相比，具有更有效、更穩(wěn)定的治療效果。