依達拉奉對顱內動脈瘤術后患者炎癥反應、氧化應激及認知功能的影響

謝琛璠 林慶喜 曾欽霖

顱內動脈瘤是常見的顱內血管病變，可引起自發性蛛網膜下腔出血，甚至危及患者的生命。血管內栓塞術可有效治療顱內動脈瘤，避免瘤體破裂出血而造成嚴重后果，同時，相對于動脈瘤頸夾閉術，血管內栓塞術對腦組織的牽拉等創傷更少，對患者術后認知功能的影響更小[1-2]。但是血管內栓塞術過程中仍可能影響腦組織供血、供氧，引起自由基過量產生，發生氧化應激及炎癥損傷，導致術后認知功能下降[3]。依達拉奉為自由基清除劑，通過清除神經組織中過量的自由基，抑制脂質過氧化而減輕神經組織的氧化應激及炎癥損傷，延緩腦水腫、腦梗死等腦組織病變的病情進展[4]。本研究探討依達拉奉對顱內動脈瘤術后患者炎癥反應、氧化應激及認知功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2020年6月因顱內動脈瘤接受血管內栓塞手術治療的患者84例。納入標準：根據患者的顱腦血管造影檢查，明確顱內動脈瘤（未破裂）的診斷，且患者均對手術知情同意。排除標準：（1）合并凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等嚴重臟器病變或者存在手術、麻醉禁忌證；（2）既往有血管性癡呆等其他原因引起認知功能下降；（3）有酒精、藥物依賴史；（4）近期應用抗炎、自由基清除劑；（5）對本研究所用藥物過敏。隨機分為觀察組和對照組，各42例。觀察組男27例，女15例；年齡35～73歲，平均（56.08±9.81）歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級26例，Ⅱ級16例；瘤體直徑3～13 mm，平均（6.67±2.07）mm；前循環動脈瘤33例，后循環動脈瘤9例；寬頸動脈瘤23例，窄頸動脈瘤19例；單純血管內栓塞12例，球囊輔助栓塞15例，支架輔助栓塞15例。對照組男25例，女17例；年齡33～74歲，平均（57.63±9.75）歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級27例，Ⅱ級15例；瘤體直徑3～12 mm，平均（6.58±2.15）mm；前循環動脈瘤36例，后循環動脈瘤6例；寬頸動脈瘤20例，窄頸動脈瘤22例；單純血管內栓塞16例，球囊輔助栓塞13例，支架輔助栓塞13例。兩組一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者知情同意本研究，研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均在明確顱內動脈瘤的診斷并排除手術禁忌證后，給予施行血管內栓塞術，手術均由同一神經外科手術及麻醉團隊完成。術后兩組均常規給予頭孢曲松（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H37020573）2.0 g靜脈滴注預防感染，1次/d；丙戊酸鈉（賽諾菲制藥有限公司生產，國藥準字J20150064）0.4 g 溶于 40 ml生理鹽水注射液中，4～8 ml/h 靜脈泵入抗癲癇；尼莫地平（拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20140105）10 mg靜脈泵入，每12小時給藥1次抗腦血管痙攣等治療；同時密切監測術后意識、生命體征的變化情況。觀察組加用依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司生產，國藥準字H20031342）30 mg以0.9%氯化鈉注射液100 ml稀釋后靜脈滴注，2次/d。兩組按照上述方案治療2周后評估觀察指標。

1.3 觀察指標及評價標準

采用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評估患者術前及術后2周的認知功能并進行對比[5]。MMSE包括定向力（0～10分）、記憶力（0～3分）、注意與計算力（0～5分）、回憶力（0～3分）及語言力（0～9分），滿分為30分，總分低于27分為存在認知功能障礙，得分越低說明認知功能越差。對比兩組術前、術后2周炎癥反應及氧化應激指標的變化，炎癥因子包括白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），檢測方法為酶聯免疫吸附法；氧化應激指標包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），檢測方法分別為硫代巴比妥酸比色法和黃嘌呤氧化酶比色法。對比兩組術后并發癥發生情況。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術前后MMSE評分對比

觀察組術后2周記憶力評分、總分顯著低于術前（P＜0.05），其余維度與術前對比差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組術后2周MMSE各維度評分及總分均顯著低于術前（P＜0.05）；觀察組術后2周MMSE各維度評分及總分均顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組手術前后MMSE評分對比 [分，（±s）]

表1 兩組手術前后MMSE評分對比 [分，（±s）]

組別 時間 定向力 記憶力 注意與計算力 回憶力 語言力 總分觀察組（n=42） 術前 9.37±0.85 2.59±0.45 4.25±0.57 2.76±0.26 8.77±0.42 28.29±1.18術后 2 周 9.26±0.74 2.27±0.51 4.16±0.51 2.88±0.57 8.86±0.33 27.43±1.13 t值 0.633 3.049 0.763 1.241 1.092 3.411 P值 0.529 0.003 0.448 0.218 0.278 0.001對照組（n=42） 術前 9.40±0.79 2.51±0.55 4.18±0.64 2.74±0.31 8.75±0.46 28.05±1.55術后 2 周 8.78±0.77 1.93±0.43 3.68±0.57 2.34±0.23 8.27±0.40 25.50±1.41 t值 3.642 5.384 3.781 6.716 5.103 7.887 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000兩組術后2周比較t值 2.913 3.303 4.067 5.694 7.374 6.922兩組術后2周比較P值 0.005 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組手術前后炎癥指標對比

觀察組術前與術后2周IL-18、TNF-α水平對比差異無統計學意義（P＞0.05）；術后2周，觀察組IL-18、TNF-α顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組手術前后炎癥指標對比 [ng/L，（±s）]

組別 時間 IL-18 TNF-α觀察組（n=42） 術前 8.69±1.51 56.77±13.51術后2周 9.12±1.35 58.83±11.96 t值 1.376 0.740 P值 0.173 0.461對照組（n=42） 術前 8.63±1.36 54.63±12.72術后2周 13.52±1.00 66.87±11.63 t值 18.773 4.602 P值 0.000 0.000兩組術后2周比較t值 16.973 3.123兩組術后2周比較P值 0.000 0.002

2.3 兩組手術前后氧化應激指標對比

術后2周，兩組MDA水平顯著高于術前，SOD水平顯著低于術前（P＜0.05），觀察組MDA水平低于對照組，SOD水平高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組手術前后氧化應激指標對比 （±s）

表3 兩組手術前后氧化應激指標對比 （±s）

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2.4 兩組術后并發癥情況對比

兩組術后并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組術后并發癥情況對比 例（%）

3 討論

顱內動脈血管壁損傷，導致血管局部異常膨出，形成瘤狀突出的疾病。隨著瘤體體積的不斷增加，血管壁可發生破裂、出血，導致嚴重的顱內出血，危及患者的生命。因此，及早的手術干預可消除顱內動脈瘤的威脅，改善患者的預后。血管內栓塞術可有效閉合顱內動脈瘤瘤腔，且手術創傷小，成為治療未破裂顱內動脈瘤的首選。然而，血管內的介入操作仍可影響腦組織的供血、供氧，導致局部組織代謝障礙，產生自由基堆積，發生氧化應激及炎癥損傷，誘發術后認知功能障礙[6-7]。張玲玲等[8]調查顯示，66.67%的動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者介入術后可發生輕到中度的認知功能損害。除了術后康復訓練有利于改善患者術后的認知功能外，對于神經組織損傷發生機制的干預也對改善患者的術后認知功能有重要的意義。

在本研究中，觀察組術后2周MMSE評分顯著優于對照組，這說明依達拉奉可顯著改善顱內動脈瘤患者術后的認知功能。依達拉奉在體內是通過N-乙酰門冬氨酸發作生物學作用，N-乙酰門冬氨酸可特異性抑制神經細胞脂質過氧化的過程，保護神經細胞、血管內皮細胞受到氧化應激反應的損傷[9]。南一楠等[10]的動物實驗研究顯示，依達拉奉可抑制急性腦梗死大鼠海馬區神經元的凋亡，促進腦血管再生，改善大鼠的神經功能。劉婭迪等[11]研究也顯示，依達拉奉可通過上調腦缺血再灌注損傷大鼠神經組織的Nrf2和OH-1蛋白的表達，清除氧自由基，抑制脂質過氧化而達到保護神經細胞，減輕神經細胞凋亡的作用。本研究結果顯示，觀察組術后2周IL-18、TNF-α、MDA、SOD水平均顯著優于對照組，這說明依達拉奉可更有效減輕顱內動脈瘤術后患者的炎癥反應和氧化應激損傷，這可能是依達拉奉治療后患者認知功能更好的重要機制。顱內動脈瘤局部的血管壁遭到破壞，血管內皮功能損傷，在機械壓力及各種炎癥細胞因子的作用下，超氧化物、過氧化氫在動脈血管內生成，進而產生過量自由基，對神經組織產生氧化應激損傷[12]。同時，顱內動脈瘤手術對血管局部血流動力學的影響，手術操作對血管的損傷，均可誘導炎癥損傷及氧化應激損傷，加重術后的神經細胞水腫、凋亡等病變[13]。IL-18、TNF-α均參與機體的免疫調節及炎癥反應，其中IL-18的水平可反映血管損傷的嚴重程度[14-15]。相關研究也證實，抑制TNF-α等炎癥因子的釋放可對認知障礙有改善作用[16]。在本研究中，兩組術后并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與本研究所納入的病例數量較少有關。其中，腦血管痙攣是顱內動脈瘤術后的常見并發癥，其發生機制與血管內皮功能損傷、炎癥反應有關。本研究觀察組術后無并發腦血管痙攣病例，這主要與依達拉奉有效減輕術后炎癥反應和氧化應激損傷，保護血管內皮功能有關。

綜上所述，依達拉奉可減輕顱內動脈瘤術后患者的炎癥反應和氧化應激損傷，保護神經功能，改善患者的術后認知功能。