芬嗎通周期治療和連續治療卵巢早衰的比較研究

梁之鵬 寧林瑩

卵巢功能隨著女性年齡增長而出現衰退是一種正常的生理現象，一般見于圍絕經期，臨床將40歲以前卵巢失去正常功能而出現閉經的情況稱為卵巢早衰，統計數據顯示患病率達3%～7%[1]。本病機制復雜，病因尚未完全闡明，臨床以血促性腺激素和雌激素水平異常為特征表現，或伴不同程度低雌激素癥狀，是出現閉經、更年期血管舒縮、泌尿生殖道萎縮及精神神志癥狀的主要原因，遠期甚至可誘發神經退行性病變、骨質疏松、心腦血管疾病等[2]。雌孕激素補充療法是臨床治療卵巢早衰的重要方法，經大量臨床實踐證實，可以有效改善閉經，緩解低雌激素所致的血管舒縮、泌尿生殖道萎縮、精神神經癥狀，在預防本病遠期并發癥方面也具有積極作用，傳統治療方案為雌孕激素序貫聯合周期性用藥[3]。芬嗎通是雌二醇與地屈孕酮復方制劑，是臨床治療圍絕經期綜合征常用藥物，近年研究發現，以此治療女性卵巢早衰，在改善子宮內膜、恢復正常月經方面具有更大優勢[4]，但關于本品不同用藥方案治療卵巢早衰的效果尚未見報道。文章現擇取筆者所在醫院近年收治病例，探討芬嗎通周期治療和連續治療卵巢早衰的臨床效果與安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2017年1月-2019年12月筆者所在醫院婦科門診診治卵巢早衰患者80例患者為研究對象，納入標準：年齡＜40歲女性，閉經時間≥6個月，經問診、性激素、陰超等臨床綜合檢查，確診卵巢早衰，疾病診斷符合《臨床診療指南：婦產科學分冊》相關診斷標準；接受芬嗎通治療，用藥依從性佳；定期復查，治療及隨訪資料完整。排除標準：年齡≤18歲女性；妊娠及哺乳期女性；動靜脈栓塞性疾病現病史或既往病史；合并乳腺癌或其他雌激素依賴性惡性腫瘤；伴有急慢性肝病，肝功能異常；不明原因生殖道出血；藥品成分過敏；近期或同期服用其他改善卵巢功能藥物。隨機將患者分為兩組。A組40例，年齡28～39歲，平均（35.62±4.13）歲；病程最短8個月，最長33個月，平均（22.16±7.34）個月。B組40例，年齡27～39歲，平均（35.37±4.22）歲；病程最短7個月，最長35個月，平均（22.34±7.51）個月。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者對本研究知情同意。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均用芬嗎通（通用名：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片；規格：1 mg+1 mg：10 mg，共 28 片，批準文號：注冊證號H20110159，生產廠家：荷蘭雅培生物制品有限公司）治療。A組用藥方案為周期治療：1片/d，于固定時間口服，初始連續用藥28 d（1個周期），前14 d服用白色片，后14 d服用灰色片，用藥后如未來月經，停藥7 d后重復用藥，如來月經，則改為月經第5天開始重復用藥，具體用藥方案同前，連續用藥6個周期。B組用藥方案為連續治療：患者連續用藥6個周期，中間不間斷，藥品具體服用方法同A組。

治療期間，予以兩組生活干預，指導健康飲食，合理控制體重，保持規律作息、心情舒暢，勞逸結合，適量運動。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）用藥期間，每個月自行監測月經情況，低雌激素癥狀（包括潮熱、出汗、煩躁、抑郁、乏力、睡眠障礙、心悸、尿頻、陰道干澀感等）及藥物的副作用，并填表做好記錄，第3、6個月返院復診，提交記錄表，抽血復查性激素、血脂，超聲復查子宮內膜厚度。比較治療前及用藥第3、6個月，測定兩組血清性激素指標促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，測定兩組血脂指標總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），觀察指標差異。（2）比較觀察兩組治療前、治療3、6個月后的月經情況、低雌激素癥狀、子宮內膜厚度。（3）療效評價標準：患者卵巢早衰臨床癥狀顯著改善，恢復到自然月經狀態，經量如平時月經量，無血管舒縮、泌尿生殖道、精神神經系統癥狀為顯效；患者卵巢早衰癥狀好轉，月經周期恢復，但較前相比經量偏少，血管舒縮、泌尿生殖道、精神神經系統癥狀無/輕微為有效；療效未至上述標準，療程結束后患者無月經來潮，或血管舒縮、泌尿生殖道、精神神經系統癥狀無明顯改善為無效。總有效=（顯效+有效）/總例數×100%。（4）藥物不良反應，包括頭痛、惡心、腹痛、乳房脹痛、不規則陰道流血等。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用F或t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 性激素水平比較

兩組治療前三項性激素指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療3、6個月后FSH與LH均較前下降，E2升高，且治療6個月后的FSH、LH水平較3個月時更低，E2較3個月時升高（P＜0.05），但兩組各指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后性激素指標水平比較 （±s）

表1 兩組治療前后性激素指標水平比較 （±s）

組別 FSH（U/L）LH（U/L）E2（pmol/L）治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后 治療前 治療3個月后 治療6個月后A 組（n=40） 51.82±12.64 38.76±9.15 30.25±6.95 29.72±10.54 24.54±7.61 19.36±5.35 55.16±12.30 91.22±17.35 118.47±19.15 B 組（n=40） 52.03±12.22 39.13±8.75 32.25±6.58 29.61±9.77 26.13±7.53 20.86±5.15 54.85±12.74 88.60±17.62 110.45±19.45 t值 0.194 0.192 0.526 0.050 0.974 0.426 0.076 0.608 1.025 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 血脂水平比較

與治療前相比，兩組治療3、6個月后的TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），但組間各指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較 [mmol/L，（±s）]

表2 兩組治療前后血脂水平比較 [mmol/L，（±s）]

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表2（續）

2.3 子宮內膜厚度比較

與治療前比較，兩組治療3、6個月后子宮內膜厚度均較前明顯增厚（P＜0.05），其中B組的子宮內膜比A組增厚更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后子宮內膜厚度比較 [mm，（±s）]

表3 兩組治療前后子宮內膜厚度比較 [mm，（±s）]

組別 治療前 治療3個月后 治療6個月后 F值 P值A組（n=40） 7.26±0.94 8.12±1.08 8.39±1.33 13.099 ＜0.05 B組（n=40） 7.30±0.91 9.24±1.15 10.15±1.35 17.618 ＜0.05 t值 0.201 3.655 4.325 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 臨床療效比較

A組治療總有效率高于B組，但比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組臨床療效比較

2.5 安全性比較

A組藥物不良反應發生率低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。兩組均為輕癥，未予以處理均自行消退。

表5 兩組藥物不良反應發生率比較

3 討論

卵巢早衰患者因卵巢功能衰退，卵泡耗竭，表現為雌激素水平下降，促性腺激素水平升高，也常常影響血脂水平，增加遠期罹患骨質疏松、心腦血管疾病的風險。治療卵巢早衰，臨床上主要采用周期性激素補充療法，以此調節患者體內性激素水平，幫助形成規律性的撤退性出血，促進月經恢復正常，從而改善體內的低雌激素所導致的癥狀，以避免了遠期并發癥[5]。

芬嗎通由雌二醇與地屈孕酮兩種活性組分，分別構成雌二醇片與雌二醇地屈孕酮片兩種藥物。其中的雌二醇為合成激素，擁有與人體內源性雌二醇相同的生化特性[6]。雌二醇也是一種活性的卵巢激素，可以參與調解子宮內膜增生及月經相關周期性變化，另對骨代謝、脂代謝、自主神經系統活動等也起到調節作用[7]。女性用藥后可以有效補充體內雌激素，緩解雌激素低下相關臨床癥狀。而地屈孕酮可以調節繼發性閉經、月經周期不規則等女性內源性孕酮不足所致相關疾病。另外，現代藥理學研究發現，地屈孕酮可以通過促子宮形成分泌期內膜來發揮保護性作用，亦對脂代謝無影響[8-10]。

目前，臨床已有大量研究證實以芬嗎通治療卵巢早衰，可以獲得與傳統激素人工周期治療相當的臨床效果，能夠有效改善患者性激素水平，同時調節內分泌，糾正由此引起的血脂異常問題[11-12]。本研究采用不同給藥方案予以卵巢早衰患者芬嗎通治療，結果顯示，兩種方案同樣均能較好的改善患者性激素與血脂水平，且臨床療效佳，可以很好地改善患者卵巢早衰相關臨床癥狀，但是間斷給藥不良反應少，用藥更為安全，避免長期、連續用藥所出現的因藥效累積所致的藥物不良反應。但超聲復查兩組患者子宮內膜，連續用藥患者子宮內膜厚度的恢復更理想，所以對子宮內膜薄、經量少的患者，連續用藥在恢復月經和增加經量方面更有優勢，但目前尚不明確導致這一現象的作用機制，有待今后深入研究，以進一步驗證結論。

卵巢早衰的患者給予芬嗎通干預，可以有效降低其更年期癥狀的發生，預防月經紊亂，減少血管舒縮癥狀、精神情志改變等更年期癥狀，且能有效保護子宮內膜，顯著提高生活質量，在其藥物應用期間出現異常的陰道流血或其他不良反應，應隨時復診。每次復診須仔細詢問病史及體格檢查。推薦每年一次身體檢查：包括血壓、體重、身高、乳腺及婦科檢查等；推薦每年一次輔助檢查：包括盆腔 B 超、血糖、血脂、肝腎功能、乳腺 B 超或鉬靶照相。每3～5年測定骨密度一次。根據患者情況，可酌情調整檢查頻率。

綜上所述，芬嗎通周期治療與連續治療卵巢早衰均可以較好地改善患者臨床癥狀及性激素、血脂水平，其中，周期用藥的不良反應發生率低于連續用藥，而連續用藥對子宮內膜的改善作用更好，在恢復月經和增加經量方面更有優勢。