晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者予以阿帕替尼治療的有效性與不良反應(yīng)分析

劉芳 李靜

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的腫瘤疾病，在我國(guó)的發(fā)病率與死亡率中排名第三，給患者的生命安全帶來(lái)不良影響?；熥鳛榕R床治療晚期結(jié)直腸癌患者的重要手段，雖能延緩患者病情進(jìn)一步發(fā)展；但是，在治療的過(guò)程中患者容易出現(xiàn)惡心嘔吐等不耐受情況，影響了化療效果[1]。阿帕替尼屬于一種小分子抗血管生成靶向藥物，常用于晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者，臨床療效確切。鑒于此，本文將80例晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者進(jìn)行分析，總結(jié)阿帕替尼的方法，試探討其對(duì)患者的有效性與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月-2020年6月在筆者所在醫(yī)院接受治療的晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)腸鏡、CT檢查確診為晚期結(jié)直腸癌，符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并且對(duì)化療方案產(chǎn)生耐藥性；（2）預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎等器官存在嚴(yán)重的功能障礙；（2）化療周期少于2個(gè)；（3）存在中性粒細(xì)胞減少或貧血現(xiàn)象；（4）精神異常，不能進(jìn)行簡(jiǎn)單交流，無(wú)法配合完成治療。根據(jù)抽簽法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各40例。對(duì)照組中男女比例為27∶13；年齡43～80歲，平均（51.50±9.20）歲；腫瘤部位：結(jié)腸25例，直腸15例。試驗(yàn)組中男女比例為29∶11；年齡42～81歲，平均（51.47±9.23）歲；腫瘤部位：結(jié)腸24例，直腸16例。兩組的一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究獲取醫(yī)學(xué)委員會(huì)的審核通過(guò)，且患者及家屬簽字。

1.2 方法

對(duì)照組開展常規(guī)治療，選擇伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040711）+亞葉酸鈣（廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013091）+奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337）+卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024），使用方法：（1）第1天，將伊立替康160 mg/m2、亞葉酸鈣180 mg/m2及奧沙利鉑120 mg/m2與400 ml的9%葡萄糖溶液混合后進(jìn)行靜脈滴注；（2）同時(shí)在第1～14天，給予患者溫?zé)崴谭ㄅ嗨麨I，850 mg/（m2·次），2 次 /d；21 d 為 1 個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組采用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g）治療，使用方法：50 g/次，1次/d，溫?zé)崴谭?，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療8周后，比較兩組的血清指標(biāo)，檢測(cè)方法：清晨空腹抽取3 ml靜脈血，進(jìn)行離心分離后，獲取血清，放入溫度為-70 ℃的冰箱中備用。采用放射免疫法（試劑盒廠家：上海信帆生物科技有限公司）檢測(cè)患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（試劑盒廠家：北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司）檢測(cè)患者的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。（2）治療8周后，比較兩組的臨床療效。①完全緩解：經(jīng)治療后相關(guān)癥狀消失，腫瘤晚期消失，并且未出現(xiàn)新的病灶；②部分緩解：經(jīng)治療后相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病灶體積＜50%，未出現(xiàn)新的病灶；③疾病穩(wěn)定：經(jīng)治療后相關(guān)癥狀輕微減輕，病灶體積＜25%，未出現(xiàn)新的病灶；④疾病進(jìn)展：治療后癥狀沒(méi)有緩解，腫瘤體體積變大50%以上或者出現(xiàn)新的病灶，評(píng)定為疾病進(jìn)展[3]。總有效=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。（3）統(tǒng)計(jì)兩組的不良反應(yīng)，仔細(xì)記錄骨髓抑制、頭痛、蛋白尿和腹瀉的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究所得數(shù)據(jù)均錄入至Excel 2010中予以校對(duì)，采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

治療8周后，試驗(yàn)組的VEGF、MMP-9、EGFR、HER指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組治療前后血清指標(biāo)比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

時(shí)間 組別 VEGF（ng/L） EGFR（mg/L） MMP-9（ng/L） HER（mg/L）治療前 試驗(yàn)組（n=40） 643.58±101.47 17.30±5.10 577.33±110.29 15.33±4.27對(duì)照組（n=40） 642.57±103.29 18.14±5.14 575.29±110.33 15.27±4.26 t值 0.044 0.734 0.083 0.063 P值 0.965 0.465 0.934 0.950治療8周后 試驗(yàn)組（n=40） 410.53±70.84* 6.24±2.01* 350.24±82.47* 5.11±2.03*對(duì)照組（n=40） 489.57±86.33* 8.60±2.63* 460.38±110.27* 7.06±2.54*t值 4.476 4.509 5.059 3.792 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組臨床效果比較

試驗(yàn)組臨床總有效率為90.00%，高于對(duì)照組的70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床效果比較 例（%）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，低于對(duì)照組的32.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

結(jié)直腸癌屬于一種惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率、死亡率，多發(fā)于年齡為40～60歲以上的群體[4]。目前，臨床上關(guān)于結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與飲食異常、腸道慢性疾病、環(huán)境等多種因素息息相關(guān)[5]?；熓峭砥诮Y(jié)直腸癌的重要手段，雖然能夠殺傷癌細(xì)胞，但也會(huì)對(duì)患者正常細(xì)胞造成一定的損害，且長(zhǎng)期進(jìn)行化療治療，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致化療失敗[6]。因此，如何提高晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者的臨床效果、延長(zhǎng)生存時(shí)間是目前此領(lǐng)域研究的熱門課題[7]。

阿帕替尼是臨床治療晚期胃腺癌化療耐藥的三線及以上的靶向藥物，對(duì)腫瘤血管的生成具有阻斷作用，可以防止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，臨床療效確切，但是國(guó)內(nèi)關(guān)于阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌化療耐藥的文獻(xiàn)報(bào)告較少[8]。本研究中，試驗(yàn)組經(jīng)阿帕替尼治療后，其臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率優(yōu)于采用常規(guī)治療的對(duì)照組（P＜0.05），充分說(shuō)明了阿帕替尼的有效性與安全性，能夠有效延緩?fù)砥诮Y(jié)直腸癌化療失敗患者病情的進(jìn)展速度，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞的繁殖和腫瘤血管的形成中起著重要的作用，且腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)展與VEGF的血管壁通透性息息相關(guān)[9]。作為MMPs家族的重要組成部分，MMP-9的分子量是最大的，可有效干擾腫瘤細(xì)胞表面的細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞基底膜的正常生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞向周圍擴(kuò)散，不斷強(qiáng)化腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力[10]。HER主要來(lái)源于細(xì)胞膜，活化的HER對(duì)腫瘤細(xì)胞的繁殖與分化有促進(jìn)作用，同時(shí)還會(huì)干擾阻滯體內(nèi)DNA的修復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞的惡化[11]。EGFR是HER家族的重要成員，是一種糖蛋白，主要來(lái)自上皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的表面，可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，增加腫瘤血管的新生率，加快腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的速度[12]。本次研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組VEGF、MMP-9、EGFR、HER低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者采用阿帕替尼治療的效果理想，可以降低相關(guān)血清指標(biāo)的表達(dá)水平。

綜上所述，阿帕替尼用于晚期結(jié)直腸癌化療耐藥的效果理想，在改善患者血清指標(biāo)方面起著重要的作用，可有效提升臨床有效率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，增強(qiáng)臨床用藥的安全性，值得推廣和應(yīng)用。