右美托咪定對先天性心臟病兒童舒芬太尼藥代動力學的影響

李碧蓮 王思怡 張歡歡 劉瑤 魏偉 管宴萍 白雪 鐘國平 宋興榮

1廣州市婦女兒童醫療中心單位（廣州510120）；2中山大學藥學院臨床藥理研究所（廣州510080）

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是威脅兒童生命健康及影響生活質量的常見疾病，其發病率為0.8%～1.2%，小兒心臟介入手術是常用的治療方法［1］。舒芬太尼（sufentanil，SUF）屬于μ-阿片受體激動劑，具有起效快，鎮痛作用強、心血管系統穩定、無組胺釋放和心臟保護的特點，是小兒心臟介入手術首選的鎮痛藥物［2-3］。由于手術對心臟的直接刺激以及患兒心臟本身的缺陷，麻醉用藥方案需要更關注血流動力學的穩定性和藥物之間的相互作用。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是α2受體激動劑，通過抑制突觸前膜去甲腎上腺素的釋放，產生鎮靜、鎮痛、抗焦慮、減少應激反應和神經保護的作用［4-5］；同時能有效減少心臟介入手術中因操作直接刺激心臟引起的循環波動和降低術后躁動的發生率［6-9］。臨床研究已證實，DEX 復合SUF 可產生協同作用，降低SUF 的消耗量，增強鎮痛效果［10-11］。雖然DEX復合SUF 在兒童心臟手術已被廣泛應用，但已有研究主要集中在兩種藥物合用的臨床藥效學觀察，尚未發現兒童DEX 對SUF 藥代動力學影響的相關研究。丙泊酚是臨床兒科常用麻醉維持藥中對SUF 藥代動力學影響較少的藥物［12］，因此本實驗使用丙泊酚作為麻醉維持對照組用藥，觀察DEX 對CHD 兒童SUF 藥代動力學參數和血流動力學的影響，進一步探討DEX 與SUF 兩藥合用的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經廣州市婦女兒童醫療中心倫理委員會審核批準（倫理委員會編號：2018091302）。手術前與患兒監護人解釋本研究的內容、目的、意義以及存在的風險并簽署知情同意書。納入2018-2019年廣州市婦女兒童醫療中心行心臟介入導管治療，月齡3 ～72 個月，ASA 分級Ⅱ級的CHD 患兒167 例。排除標準：術中出血量超過50 mL；肝、肺、腎功能異常；對SUF 或DEX過敏；有明顯的血液、內分泌、代謝或胃腸道疾病；長期服用阿片類或鎮靜催眠類藥物；使用抑制/誘導CYP450 代謝酶的藥物或食物（藥物有：紅霉素、克拉霉素、異搏定、利福平、HIV 蛋白酶抑制劑、苯妥英鈉、伊曲康唑、地塞米松、苯巴比妥、卡馬西平、酒精；食物有：巧克力、咖啡、葡萄柚等）的患兒。

1.2 麻醉和實驗方法術前常規禁飲、禁食并靜脈滴注5%葡萄糖注射液10 mL/（kg·h）。記錄基礎血壓（BP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）。給予丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg 及苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg 行麻醉誘導后置入喉罩行機械通氣。用分層區組隨機方法，將不同年齡組（3 ～23、24 ～47 和48 ～72 個月）按1∶1∶1 的分配比例，生成隨機數字分組表。采用隨機信封進行隨機化操作，根據維持藥物的不同將入組患兒隨機分成DEX 組（D組）和丙泊酚組（P組）。D組給予DEX（商品名：艾貝寧，江蘇恒瑞醫藥有限公司，國藥準字：H20090248，規格：2 mL：200 μg）首劑量1 μg/kg 10 min 靜脈泵注，然后以0.7 μg/（kg·h）靜脈注射維持麻醉；P 組給予丙泊酚（商品名：竟安，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字：HJ20160089，規格：20 mL：0.2 g）8 mg/（kg·h）維持麻醉。記錄術前患兒身高、體質量、性別、年齡、診斷、手術史、生理生化指標；術中HR、BP、SpO2和輔助用藥情況；術中及術后低氧血癥、低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速等不良反應及處理措施。低血壓、心動過緩定義為收縮壓（SBP）、HR 降低超過對應年齡段正常值限值的20%。高血壓和心動過速定義為SBP 或HR 升高超過對應年齡段正常值限值的20%［13］。如動脈血氧飽和度低于93%或比基礎值降低5%，則定義為低氧血癥。

1.3 標本采樣、處理和檢測方法考慮到心臟介入手術持續時間較短和兒童特殊群體無法使用谷濃度采樣法，因此為了取得完整的給藥后藥物-時間曲線，本研究采用稀疏采樣法進行血液標本采集。兩組患兒采用隨機抽樣法確定抽血時間點，根據采血時間不同分為三個時間組：（1）SUF 注射后5、30、75 min；（2）SUF 注射后10、45、90 min；（3）SUF 注射后20、60、120 min。血液標本使用乙二胺四乙酸二鉀（EDTA）管存放，取血后6 h 內于4 000 r/min，4 ℃離心10 min。將血細胞層和血漿層分別置于1.5 mL 的離心管中-80 ℃保存。使用UHPLC-MS/MS 方法測定血液樣本中SUF的血漿藥物濃度［14］。應用Phoenix WinNonlinTM（version 7.0，Certara L.P Pharsight，St. Louis，MO，USA）軟件計算群體藥代動力學參數。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例資料本研究共招募患兒174 例，其中7例患兒中途退出研究。共167例患兒（D 組84例，P 組83 例）完成研究。因3 例血液樣本不合格，其中D 組1 例標本發生嚴重溶血，P 組2 例血量不足，因此最后參與藥代動力學參數統計的為D組83例，P 組81 例。

2.2 一般資料比較兩組患者年齡、性別、身高、體質量差異均無統計學意義（P＞0.05）。D 組術前尿素顯著高于P 組（P＜0.05），其余術前檢查兩組差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者人口學和一般資料比較Tab.1 Comparison of patients′demographic and general data between the two groups ±s

表1 兩組患者人口學和一般資料比較Tab.1 Comparison of patients′demographic and general data between the two groups ±s

注：ASD，房間隔缺損；VSD，室間隔缺損；PDA，動脈導管未閉；PS，肺動脈狹窄；ALB，白蛋白；TBIL，膽紅素；ALT，丙氨酸氨基轉移酶；AST，天門冬氨酸氨基轉移酶；Urea，尿素；Cr，肌酐。

資料年齡（月）性別（男/女）體質量（kg）身高（cm）診斷：ASD/VSD/PDA/PS/ASD+PDA/ASD+PS/VSD+PDA ALB（g/L）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）Urea（mmol/L）Cr（μmol/L）D 組（n=83）33.3±5.3 40/43 12.5±3.1 90.2±14.6 15/32/27/3/3/2/1 45.3±2.47 4.3±0.36 17.23±2.51 35.41±8.61 4.46±0.91 23.81±5.50 P 組（n=81）32.5±9.0 43/38 12.7±3.5 89.1±15.1 23/22/30/1/3/2/0 45.37±3.07 4.01±1.67 17.65±2.66 34.74±7.54 4.12±1.02 24.36±8.68 t/χ2值0.691 0.392 0.387 0.474 5.670 0.161 1.568 1.040 0.529 2.253 1.049 P 值0.245 0.530 0.349 0.318 0.461 0.436 0.064 0.149 0.298 0.012 0.149

2.3 藥代動力學參數比較比較D 組和P 組在不同時間點SUF 的平均血藥濃度，結果顯示P 組在靜脈注射SUF 后20、60、120 min 時血藥濃度［（162.7±44.4）、（67.2±12.1）、（45.0±12.1）pg/mL］顯著高于D 組［（134.6 ± 59.0）、（51.4 ± 12.1）、（30.4 ± 9.8）pg/mL］，差異有統計學意義（P＜0.05），而其它時間點差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1。使用非房室模型計算兩組SUF 的藥代動力學參數，D 組清除率明顯高于P組（P＜0.05）。曲線下面積（AUC）、消除半衰期（T1/2）、表觀分布容積（Vd）、速率常數（K）和平均駐留時間（MRT）組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

圖1 兩組舒芬太尼各抽血點平均血藥濃度-時間曲線Fig.1 Average blood concentration-time curve of sufentanil at each sampling point in the two groups

表2 兩組舒芬太尼藥代動力學參數比較Tab.2 Comparison of pharmacokinetic parameters of sufentanil between the two groups ±s

表2 兩組舒芬太尼藥代動力學參數比較Tab.2 Comparison of pharmacokinetic parameters of sufentanil between the two groups ±s

注：K，速率常數；AUC，曲線下面積；Vd，表觀分布容積；CL，清除率；MRT，平均駐留時間。

藥代動力學參數AUC0→∞［（pg·h）/mL］K（1/h）T1/2（h）Vd（L/kg）CL［mL/（kg·min）］MRT（h）D組（n=83）189.02±46.92 1.32±0.43 0.59±0.21 19.15±3.18 28.59±8.23 0.44±0.13 P組（n=81）205.46±37.40 1.20±0.42 0.64±0.22 18.83±5.74 20.78±5.45 0.46±0.12 t值1.520 1.110 1.80 0.170 4.217 0.985 P值0.065 0.135 0.069 0.432＜0.001 0.163

2.4 不良反應比較D 組和P 組不良反應的發生率分別為23.8%和19.3%，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

本研究首次基于藥代動力學的藥物相互作用分析DEX 對CHD 兒童SUF 藥代動力學參數的影響。通過建立3 ～72月兒童SUF 的藥代動力學模型，發現聯合使用DEX 可顯著提高SUF 的血漿清除率，使SUF 清除相血藥濃度顯著降低；但不增加CHD 兒童心臟介入手術血流動力學不良反應的發生率。

本研究結果顯示合用DEX 可提高SUF 的清除率，但對其他藥代參數無明顯影響。目前關于兒童SUF 的藥代動力學研究較少，既往報道認為血流動力學的穩定性、體內代謝相關酶的數量及活性和血漿蛋白結合率是影響SUF 藥代動力學的重要因素［15］。血流動力學通過影響SUF 在體內中央室、外周室，特別是代謝器官（肝）的器官灌注不良反應從而影響清除率。HAHN等［15］比較體外循環和不實施體外循環的CHD患兒SUF的清除率，結果發現體外循環、血液稀釋、術中循環的波動可明顯降低SUF 的清除率。GREELEY 等［16］和DAVIS 等［17］報道在體外循環手術術前存在心功能不全的CHD患兒SUF 的清除率為10 ～21 mL/（kg·min），明顯低于健康兒童的平均值（30.5±8.8）mL/（kg·min）［18］。本研究中兩組的清除率與既往報道的健康兒童相近，可能是因為本研究CHD 患兒雖心臟存在缺陷，但心臟功能尚代償完全；且介入微創手術較體外循環手術血流動力學波動更小。研究還發現低體溫可通過降低外周組織的血液循環和抑制肝酶活性減慢SUF的清除率，延長終末半衰期［19］。這些研究結果都證實了血流動力學穩定對SUF 的體內清除至關重要。DEX 對血管有直接收縮及舒張的兩種作用，其中收縮血管主要通過激動α2B和α1受體。臨床使用的DEX 劑量以激動α2B受體為主，可擴張外周血管，改善微循環，降低外周血管阻力，這有利于減少CHD 患兒收縮期血液左向右分流，增加有效的器官灌注。因此，筆者推測DEX 提高SUF 清除率的機制可能與DEX 有利于穩定循環有關。本研究兩組術前尿素差異有統計學意義，但均在正常值范圍之內。SUF 在肝微粒體代謝為去甲舒芬太尼，其活性為SUF 的10%。文獻報道腎功能不全對小兒SUF 的表觀分布容積、清除率和終末半衰期無影響［19］，因此腎功能對本研究SUF的藥代動力學影響微弱。

本研究結果顯示CHD 患兒介入導管治療手術中的不良反應主要為血流動力學的不穩定，包括低血壓、高血壓、心動過緩和心動過速。盡管SUF有一定的循環抑制作用，但是研究證明即使應用高劑量SUF 也可以穩定缺血性CHD 患者的心臟功能和血流動力學［20］。本研究使用單次、低劑量的SUF，且患兒ASA 分級為Ⅱ級，心臟功能代償完全，可排除SUF 引起的循環抑制。DEX 對血流動力學的影響受給藥劑量、給藥速度、年齡等影響，常見的不良反應為低血壓和竇性心動過緩，大劑量快速推注可引起高血壓。一項薈萃分析結果顯示，DEX 在兒童重癥監護室低血壓和心動過緩的發生率分別為6.1%和2.6%［21］。本研究中聯合使用DEX后低血壓和心動過緩發生率分別7.2%和3.4%，與既往報道的發生率相似。而本研究患兒不良反應主要表現為低血壓和竇性心動過速，不同于DEX所致的循環抑制。動物實驗中發現α2激動劑可以增強阿片類藥物的鎮痛作用，而后續系列研究證實DEX 和阿片類藥物可以產生協同效應［22］。因此，筆者推測本研究不良反應的發生可能與手術對心臟的直接刺激、以及DEX 與SUF 的相互作用有關。同時，SUF 的其他不良反應（呼吸抑制、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、胸悶等）均未發生，證明本研究兩藥聯合用藥方案在CHD 患兒心臟介入手術中安全可行。

綜上所述，在兒童CHD 心臟介入手術，DEX 可提高SUF 的藥物清除率，但對其他藥代動力學參數無明顯影響。同時，復合使用DEX 不增加CHD兒童心臟介入手術不良反應的發生率。本研究缺乏對藥代動力學和不良反應遺傳因素的分析，進一步將從藥物基因組學角度探討基因多態性與藥代動力學和不良反應的相關性，為實現兒童SUF個體化合理用藥提供科學依據。