特發性中樞性性早熟及快速進展型青春期女童20例病例追蹤報告

黃衛東，曾小青，宦鵬，郭清華，張寧瑤，程小倩，杜利

（四川省江油市第二人民醫院 兒保科，四川 綿陽 621701）

0 引言

中樞性性早熟是指下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動，導致女童8歲前，男童9歲前出現第二性征，伴有性腺提前發育的一種小兒內分泌疾病，發病率1/5000～1/10000，女:男約5～10:1[1]。ICCP特指沒有中樞神經系統病變，其下丘腦-垂體-性腺軸的啟動不是繼發于某些系統性疾病的一類性早熟。由于性激素分泌提前，女孩早初潮，骨骼成熟加速，骨骺提前閉合，進而成年期身高受損。快速進展型青春期則是在界定年齡之后的青春期正常順序發育，但性發育進程及骨齡進展迅速，也使成年終身高受損。過早的第二性征發育，早初潮及成年期矮身材還可能導致兒童心理行為情緒異常；初潮年齡早者與初潮年齡晚者比較，中年期發生肥胖的風險增加1.5倍[2]，對Ⅱ型糖尿病的發病率也是增加的[3]，增加女性日后患乳腺癌的風險[4]。GnRHa是治療的首選藥物，在抑制性發育方面有良好效果。聯合rhGH治療是改善患兒成年身高的常用方案。為了探討治療對女童成年終身高的獲益，對月經初潮的影響及不良反應的發生狀況，現將我院長期隨訪至（近似）成年身高的ICCP及快速進展型青春期女童20例的追蹤觀察資料總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取四川省江油市第二人民醫院2010年1月至2016年12月年就診的ICCP及快速進展型青春期女童20例為研究對象，其中3例初潮后就診，病程偏長，年齡為6.1～9.7歲，平均（7.57±0.82）歲，病程0.5～2.5年，平均（1.74±0.94）年，骨齡9.6～12.2歲，平均（11.2±0.81）歲，骨齡（11.2±0.81）歲，資料見表1。

表1 20例女童初次就診的基本資料（±s）

表1 20例女童初次就診的基本資料（±s）

項目 數據乳房發育年齡（歲） 7.57±0.82病程（乳房發育至開始治療）（年） 1.74±0.94身高Ht（cm） 140.8±7.251骨齡BA（歲） 11.2±0.81體重W（kg） 35.8±5.92體質指數BMI（kg/m2） 18.0±2.21 Ht SDS-CA 0.61±1.21 Ht SDS-BA -1.06±0.94

納入標準：診斷依據：2010～2015年5月的病例依據《對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議（2003）》[5]，2015年～2016年的病例依據《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[1]。①治療指征：預測成年身高受損：低于2個標準差（-2SD）或遺傳身高；骨齡的身高＜年齡身高的-2SD；②快進展型：患兒第二性征發育加速和骨骼成熟顯著（骨齡增長超過線性生長加快的程度），預測成年身高受損者；且骨齡＜12歲的女童；③治療時間≥6月，且停藥后繼續隨訪至初潮后1年或年身高增長速率≤1 cm/年時。

排除標準：①排除繼發性病因；②排除外周性性早熟及誤服藥物等所致；③雖符合ICCP或快速進展型青春期診斷，但預測不影響成年身高者；④治療目的僅是因為青春期過早發育致心理行為異常者。注：Ht SDSCA：按年齡計算的身高標準差積分。Ht SDS-BA：按骨齡計算的身高標準差積分。

1.2 方法。治療：所有患兒由家長簽署治療知情同意書，使用GnRHa藥物為醋酸亮丙瑞林微球注射液，劑量：首劑3.75 mg，此后80～100 mg/kg/4周；≥30 kg，3.75 mg/4周。療程依據骨齡、身高增長情況及骨骺閉合情況綜合決定。預測生長期過短，成年身高受損，或治療過程中身高增長＜4 cm/年者，聯合rhGH治療，劑量：0.15～0.2 u/kg×d，每晚睡前皮下注射，共9例。停藥指征：年身高增長＜2 cm；預測身高增長可以達到遺傳靶身高或以上。其他綜合治療包括指導均衡營養，適度運動，充足睡眠，疾病預防與治療，關注心理行為情緒變化等。隨訪：每月由專科護師測量身高、體重，計算BMI（kg/m2），每3～6月復查血清促黃體生成素LH及促卵泡生成素FSH、雌激素水平，子宮容積，宮內膜發育，卵巢容積，卵泡發育狀況及骨齡。使用rhGH治療者，增加甲狀腺功能、血糖、胰島素樣生長因子等生化指標。停藥后繼續隨訪月經初潮年齡，身高增長，直至初潮后1年以上或身高增長速度≤1 cm/年時的身高、體重，作為（近似）成年身高FAH與體重，并計算BMI。

1.3 評價指標。①身高、體重及BMI參照《2015年中國九市七歲以下兒童體格發育調查》[6]，并計算各指標在同齡女童中的標準差積分；②采用FPH法計算遺傳身高（女）=37.85+0.75×（父母身高中值）±5.29 cm[7]；③骨齡測定采用TW3（TW3 method）法，骨齡預測成年身高（PAH_BA）（cm）（=實測身高（cm）/目前骨齡身高占成人終身高的百分比+2 cm）[8]。

1.4 統計學處理。身高、體重、BMI治療前后采用t檢驗，P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前成年身高受損。就診時，患兒PAH_BA較FPH明顯減低，見表2；就診時Ht SDS-CA（0.61±1.21）與Ht SDS-BA（-1.06±0.94）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 PAH_BA與FPH比較

2.2 初潮年齡。治療后初潮年齡（11.86±0.82）歲（3例初潮后女童以停藥后再次月經為初潮計算）。

2.3 不良反應。5例在治療初始的1～3月出現“潮熱、輕微頭痛、頭暈”等不適，未影響生活，未改變劑量，其后自行消退。2例聯合rhGH的兒童在用藥的第1個月內出現眼瞼浮腫，體重快速增加，考慮水鈉潴留，予暫時減少rhGH用量后好轉。

2.4 治療后（近似）成年身高獲益，結果見表3。

表3 FPH、PAH_BA、FAH

FPH：遺傳靶身高；PAH_BA：骨齡預測身高；FAH：（近似）成年身高。＊SDS：身高的標準差積分。P1：FPH與FAH比較；P2：PAH_BA與FAH比較；差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前后兒童身高見圖1。

圖1 20例女童治療前后身高比較

2.5 隨訪結束時BMI增加。BMI治療前（18.0±2.21）kg/m2，隨訪結束時（20.4±2.33）kg/m2，差異有統計學意義（P=0.00003）。

3 討論

對學齡期兒童加強性發育的早期篩查，對家長及教師進行科普教育。一般青春期開始發育至達到成年身高經歷3～4年，所以病程越長，可干預時間越短。早診早治，長療程，可以使患兒獲得最大身高受益[9]。馬曉宇、倪繼紅等研究證實[10]，初治年齡與身高獲益呈負相關，治療年齡≤8歲身高獲益更多。本組有9例GnRHa與rhGH聯合用藥，治療成本更高。究其原因，本組患兒的年齡別身高標準差（0.61±1.21），較同齡兒明顯偏高，導致大部分家長忽略了身高與性征的關系。所以，建議對教師、家長應該加強相關健康科普知識宣傳；基層兒童保健科醫護人員應在學齡期兒童定期健康體檢時，關注第二性征、身高增長速率，做到早期篩查。

GnRHa治療ICCP的機制是藥物與垂體前葉的促性腺激素釋放激素受體結合，抑制垂體-性腺軸功能，減少LH及FSH分泌，卵巢分泌功能受到抑制，性激素恢復到青春前期水平，使骨骼的成熟度減慢。本組患兒用藥后，骨齡進展得到良好抑制，月經初潮與四川省女童年齡一致。但該藥在使用6～12個月后多出現生長明顯減速，隨治療時間延長，生長速率GV與骨齡、LH基礎值及峰值呈負相關[11]，考慮與兒童生長板的內因性機制相關[12]，也觀察到與雌激素被抑制后C型利鈉肽CNP分泌減少，由其介導的長骨生長減慢相關，而rhGH治療后CNP增加，且與GV正相關。目前有數據證明[13]，GnRHa聯合rhGH治療能在抑制性發育的同時改善成年身高。治療療程越長，獲益更多。即使治療較晚的女童也可以受益。本組女童病程較長，骨齡偏大。治療后，患兒的（近似）成年身高與遺傳靶身高接近，與骨齡預測成年身高相比，有明顯改善。

治療前后的BMI：治療前（18.0±2.21）與隨訪結束時的（20.4±2.33）比較，差異有統計學意義（P＜0.05），考慮系兒童正常青春期發育導致的體重增加，該組患兒隨訪結束時已達（近似）成年身高，其BMI與正常成年女性BMI（18.5～24）kg/m2比較，則沒有超重與肥胖。目前的研究提示GnRHa治療對BMI的影響是輕度和暫時的，與治療前是否肥胖超重有密切關系。

月經初潮年齡：本組的月經初潮年齡（11.86±0.82）歲，達到四川省漢族女童青春期平均水平（11.5-14.5）歲[14]。GnRHa治療沒有對下丘腦-垂體-性腺軸產生長期抑制。

沒有出現嚴重不良反應。5例出現GnRHa輕微不良反應，2例出現rhGH治療相關不良反應，均自行消退，沒有因此終止治療。

綜上所述，GnRHa（或/和）聯合rhGH治療ICCP及快進展型青春期女童，保證足夠療程，可以在延緩青春期發育，改善成年終身高方面獲益，對骨齡偏大的女童也有效果，且不良反應輕微[15]。

對學校教師及家長應該積極進行相關健康科普知識宣傳，基層兒童保健科在學齡期兒童定期健康體檢中，早期識別性早熟，將有助于保護孩子的生長潛能，改善其成年生活質量。