噻托溴銨粉霧劑對COPD患者氣道重構中TLR4/NF-κB/TGF-β1信號通路的影響

葛丹亙，王震

（1.溧陽市人民醫(yī)院，江蘇 溧陽 213300；2.江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的呼吸科疾病，病理特征主要包括氣道炎癥及氣道重構，若未采取有效的治療，會嚴重損害患者的肺功能[1]。噻托溴銨粉霧劑是一種支氣管擴張藥物，可改善COPD患者的相關臨床癥狀。MMP-9參與COPD的氣道炎癥，TIMP-1參與了氣道修復。相關研究證實，TLR4、NF-κB、TGF-β1水平升高與COPD患者的氣道重構呈正相關[2]。鑒于此，本研究見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2018年1月至2019年4月我院呼吸科收治的60例COPD患者為研究對象，隨機分為治療組與對照組各30例。治療組男19例，女11例；年齡54～78，平均（62.39±6.23）歲。對照組男18例，女12例；年齡53～79，平均（63.08±6.27）歲。各組的一般資料比較無差異，具有可比性（P＞0.05）。入選標準：①符合COPD診斷標準；②對噻托溴銨粉霧劑無過敏者；③能夠配合治療者。排除標準：①有嚴重全身疾病及精神異常者；②曾長期使用糖皮質激素（急性加重期不限制ICS、支氣管擴張劑的短期使用）；③對噻托溴銨粉霧劑過敏者。

1.2 方法。對照組采取綜合治療，給予患者氧療、口服茶堿緩釋片、營養(yǎng)支持等治療。治療組在對照組治療的基礎上給予噻托溴銨粉霧劑吸入治療，18 ug每吸，一日一吸，持續(xù)治療16周。TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA檢測：采用RT-PCR法進行檢測。血清MMP-9、TIMP-1水平檢測：采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清MMP-9、TIMP-1水平。

1.3 觀察指標。觀察指標：比較兩組患者的肺功能指標及TLR4、NF-κB、TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平。肺功能指標：FEV1、FEV1%、FEV1/FVC。

1.4 統(tǒng)計學分析。以SPSS 20.0軟件行數據分析，一般資料以[n（%）]形式顯示，行χ2檢驗；肺功能指標、TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA及MMP-9、TIMP-1水平以（±s）形式顯示，行t檢驗；組間比較采用配對t檢驗；P＜0.05時為組間數據對比存在顯著差異。

2 結果

2.1 兩組的肺功能指標比較。兩組治療前的肺功能指標比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FEV1，FEV1%，FEV1/FVC均較治療前顯著上升，而且治療組患者治療后的FEV1，FEV1%，FEV1/FVC均顯著高于對照組，比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表1。

表1 兩組的肺功能指標比較（±s）

表1 兩組的肺功能指標比較（±s）

組別 例數 FEV1（L） FEV1/FVC FEV1%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 1.48±0.26 1.67±0.21 50.16±6.31 62.98±7.31 45.15±5.86 56.76±6.92對照組 30 1.47±0.25 1.50±0.20 50.21±6.34 55.35±6.76 45.18±5.87 50.23±6.14 t-0.298 3.211 0.037 4.197 0.020 3.8863 P-0.767 0.002 0.971 0.001 0.984 0.001

2.2 兩組的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA水平比較。兩組治療前的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后，治療組的TLR4、NFκB、TGF-β1mRNA低于治療前和對照組，比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA水平比較（±s）

表2 兩組的TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA水平比較（±s）

組別 例數 TLR4mRNA NF-κBmRNA TGF-β1mRNA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 0.29±0.03 0.10±0.01 0.12±0.02 0.03±0.01 0.24±0.03 0.07±0.01對照組 30 0.27±0.03 0.16±0.02 0.13±0.02 0.04±0.01 0.25±0.03 0.13±0.02 t-1.291 14.697 1.936 3.873 1.291 14.697 P-0.202 0.001 0.058 0.001 0.202 0.001

2.3 兩組的MMP-9、TIMP-1水平比較。兩組治療前的MMP-9、TIMP-1比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后，治療組的MMP-9水平低于治療前和對照組，TIMP-1水平高于治療前和對照組，比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表3。

表3 兩組的MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

表3 兩組的MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

組別 例數 MMP-9（pg/mL） TIMP-1（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 2375.15±105.72 857.83±33.35 10.09±1.06 28.15±2.67對照組 30 2388.42±106.14 1476.01±60.31 10.12±1.09 20.32±2.31 t-0.485 49.130 0.108 12.147 P-0.629 0.001 0.914 0.001

3 討論

COPD的發(fā)病機制主要為炎癥介質破壞肺結構、蛋白酶和抗蛋白酶的失衡，主要臨床特征為氣道氣流受限，若長期發(fā)展會使氣道結構被破壞，并發(fā)生重塑。研究表明，氣道重塑與NF-κB/TGF-β1信號通路有關[3]。TGF-β1是纖維化中的細胞因子，其能夠促使氣道平滑肌上的纖維結合蛋白發(fā)生沉積，導致氣道管壁出現增厚，從而導致氣道重塑。氣道重建與NF-κB密切相關，且病情進展與NF-κB所致的炎癥因子過度表達相關。而TLR4激活能夠促進氣道平滑肌分泌大量炎癥因子，促使氣道炎癥的發(fā)生。噻托溴銨是一種常用的抗膽堿能藥物，通過對氣道和支氣管進行擴張，改善患者COPD癥狀。現隨著對噻托溴銨的深化研究，越來越多證據表明噻托溴銨還可以通過抑制炎性反應，改善氣道重塑來發(fā)揮治療COPD的作用[4]。Ohta等[5]研究發(fā)現，噻托溴銨能降低支氣管肺泡灌洗液中TGF-β1的水平，從而抑制慢阻肺的氣道重塑。李莉芳等研究發(fā)現，噻托溴銨對慢阻肺大鼠肺組織MMP-9蛋白具有抑制作用，可影響ECM的合成和降解，從而抑制慢阻肺氣道重塑進展，達到治療及改善慢阻肺的作用[6]。

本研究結果，治療組治療后的FEV1，FEV1%，FEV1/FVC均高于治療前和對照組，TLR4、NF-κB、TGF-β1mRNA低于治療前和對照組，MMP-9水平低于治療前和對照組，TIMP-1水平高于治療前和對照組（P＜0.05）。結果說明噻托溴銨粉霧劑改善COPD患者的氣道重塑可能是通過抑制TLR4/NF-κB/TGF-β1表達有關，最終抑制MMP-9釋放，促進TIMP-1釋放，穩(wěn)定其平衡。