克林霉素與β-內酰胺類抗菌藥物聯用的合理性及干預效果分析

班華永

（東蘭縣人民醫院藥劑科，廣西 東蘭 547400）

抗菌藥物不合理應用易導致不良反應[1]，急性腎損傷是克林霉素嚴重不良反應之一，其發生率為8.43%[2]。有研究[3]報道，克林霉素與頭孢菌素類聯用時也會發生不良反應。我院住院患者抗菌藥物聯合使用率和使用強度一直居高不降，臨床藥師在查房、會診、處方點評、不合理用藥干預、病歷查閱和藥品不良反應監測中，發現各臨床科室常規使用克林霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物方案的現象較多見。為改變這一現狀，臨床藥師通過干預并規范克林霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物在臨床上的聯合使用，以期為臨床合理應用抗菌藥物提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機抽取2018年6月至2020年6月在本院出院的患者共500例，將2019年6月底前為干預前組，2019年6月底后為干預后組，每組250例，收集干預前后住院患者抗菌藥物的使用情況等臨床資料。干預前組，男127例，女123例；年齡5～92歲，平均（48.97±7.87）歲，平均住院時間（7.36±5.68）d；干預后組，男性126例，女性124例；年齡5～94歲，平均年齡（49.04±8.10）歲，平均住院時間（7.33±5.69）d。兩組患者在年齡、性別、住院時間等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 干預措施 干預前組患者，根據患者臨床癥狀采用既往常規方式治療，由經治醫師結合患者具體情況，開具抗菌藥物抗感染治療；干預后組患者，采用抗菌藥物管理模式藥學干預治療，即：①臨床藥師參與臨床交接班、查房和會診，主動與醫師溝通，了解臨床科室面臨的困惑或困難，單一藥物可有效治療的感染不予聯合用藥，有指征聯合用藥的會診給予技術支撐。臨床藥師對住院醫囑進行審核，審核聯合用藥的適宜性，發現有β-內酰胺類抗菌藥物不合理聯合克林霉素的情況則即時干預。②臨床藥師整理并總結出院病歷克林霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物臨床使用專項點評結果，與臨床科室舉行抗菌藥物合理聯合使用溝通會，根據各臨床科室的意見，達成共識，并規范抗菌藥物聯合使用。③在臨床藥學工作站中設置干預。在自定義項設置“克林霉素聯合某種β-內酰胺類抗菌藥物目前尚無‘協同作用’依據，反而有導致某種β-內酰胺類抗菌藥物活性減弱的可能，且克林霉素耐藥率高與之聯用無意義”，勾選為“不良相互作用”，醫師在開醫囑時則會彈出對話框提示或攔截。

1.3 評價指標 比較干預前后兩組患者臨床抗菌藥物的聯合使用率、聯合用藥不合理率、各類抗菌藥物聯合用藥比例、抗菌藥物使用強度。依據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》，對克林霉素與β-內酰胺類抗菌藥物聯合使用合理情況進行判斷：需氧菌及厭氧菌混合感染聯合使用判斷為合理，否則為不合理，單一藥物可有效治療的感染聯合用藥也判斷為不合理。住院患者抗菌藥物使用強度＝住院患者抗菌藥物使用量（累計DDD數）×100／（平均住院天數×同期出院患者總數）。

1.4 統計學分析 采用SPSS20.0版統計學軟件進行處理，計量資料用（）表示，用t檢驗；計數資料以（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干預前克林霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物在各系統疾病中的應用 干預前呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、骨及關節感染、腹腔感染、婦科感染、眼耳鼻喉感染以及肛周膿腫、肛瘺等感染均使用該聯合方案。

2.2 干預前后抗菌藥物聯合用藥及不合理聯合用藥情況 干預后抗菌藥物聯合使用率及聯合用藥不合理率較干預前明顯降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 干預前后抗菌藥物聯用情況及使用強度比較

2.3 干預前后克林霉素與β-內酰胺類等抗菌藥物聯合使用情況 干預后克林霉素與β-內酰胺類抗菌藥物聯合使用占聯合用藥比例較干預前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 克林霉素與β-內酰胺類抗菌藥物等聯合使用情況[n（%）]

3 討 論

3.1 克林霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物不宜常規聯用的理論依據 抗菌藥物藥效學包括協同、相加、無關、拮抗4種作用，聯合使用抗菌藥物的目的主要在于獲得協同作用，至少也應取得相加作用。β-內酰胺類抗菌藥物屬于繁殖期快速殺菌劑，克林霉素屬于繁殖期快速抑菌劑，傳統觀點認為這兩類抗菌藥物聯用是典型的相互拮抗，有研究者據此推薦抗菌藥物聯用方案為殺菌劑可考慮聯合方案和抑菌劑可考慮聯合方案，未推薦有殺菌劑與抑菌劑聯合用藥方案[4]。因金黃色葡萄球菌對克林霉素耐藥率為89.17%[5]，克林霉素耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為61.6%[6]，所以克林霉素的高耐藥性是不宜與其他抗菌藥物常規聯用的。在聯合給藥中，還需要綜合考慮兩藥聯合后藥物在體內的PK特點以及聯合給藥后是否能到達目標抗菌藥物的藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）參數，充分做到優化合理給藥[4]，所以常規聯用克林霉素是不合理的。

3.2 克林霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物在各系統疾病中應用的合理性分析 克林霉素適用于由敏感厭氧菌引起的嚴重感染和由鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等敏感菌株引起的感染。其主要適應證為嚴重的呼吸道感染（如膿胸、厭氧菌性肺炎、肺膿腫），嚴重的皮膚和軟組織感染、敗血癥、腹腔感染、女性盆腔和生殖道感染等。依據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》《國家抗微生物治療指南（第2版）》和中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）等相關原則和指南，僅對吸入性肺炎、肺膿腫、膿胸、氣性壞疽和壞死性筋膜炎等感染疾病的經驗治療推薦聯合克林霉素，考慮的是以覆蓋厭氧菌為目的，而不考慮聯合后是否有“協同”或“累加”作用，而對于骨、關節、眼耳鼻喉感染及其他的皮膚軟組織感染的經驗抗感染僅推薦單用未推薦聯合克林霉素方案；對于社區發病的無耐藥菌高危因素的吸入性肺炎患者，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等覆蓋鏈球菌及厭氧菌[7]，未選擇克林霉素[8]；對有誤吸風險的成人社區獲得性肺炎患者聯合應用甲硝唑等，未推薦聯合克林霉素[9]；對于醫院獲得性肺炎（HAP）中有吸入因素的患者，抗菌藥物選擇時應該遵循HAP的治療原則并強調對厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為首要選擇[7]，未選擇克林霉素；對于腹腔感染初始經驗性治療，單一用藥或聯合用藥方案推薦為β-內酰胺類抗菌藥物或環丙沙星、左氧氟沙星聯合硝基咪唑類藥物[10]，因克林霉素對脆弱擬桿菌的敏感率低于硝基咪唑類抗厭氧菌藥物[11]，所以腹腔感染的經驗治療也未選擇克林霉素。

3.3 克林霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物干預效果 干預后抗菌藥物聯合使用率、聯合用藥不合理率、抗菌藥物使用強度、克林霉素與β-內酰胺類抗菌藥物聯合使用占聯合用藥比例均顯著下降，有效提高了抗菌藥物臨床合理使用率。

綜上所述，克林霉素耐藥率高，使用應慎重。應規范聯合用藥，聯合用藥要有明確的指征，注意藥物的相互作用，注意加強藥敏試驗，參考體外聯合藥敏試驗結果，不斷優化聯合給藥方案，避免抗菌藥物聯合給藥過程中發生拮抗作用、增加腎毒性、導致二重感染及其他無法預期的風險，促進了臨床合理使用抗菌藥物和提高醫療質量。