分化型甲狀腺癌術(shù)后患者131I治療后全身顯像中肝臟彌漫性攝取的臨床意義

羅玲玲，汪世存，姚曉波，金曉毛，張 然，夏俊勇，卞岍雨

(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，安徽 合肥 230002)

131I治療后全身顯像(131I post-therapy whole body scan, Rx-WBS)能特異性鑒別分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)患者甲狀腺切除術(shù)后殘余甲狀腺組織、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Rx-WBS除可顯示正常甲狀腺組織和DTC轉(zhuǎn)移灶攝取131I外，唾液腺、胃、腸、口咽、乳腺組織、尿道和膀胱亦可存在生理性攝取，且常可見肝臟彌漫性攝取(diffuse hepatic uptake, DHU)。目前對(duì)于DHU的臨床意義尚不明確，無法確定其存在提示殘余甲狀腺組織和/或DTC轉(zhuǎn)移灶抑或?yàn)橹委煫@益的標(biāo)志。本研究觀察Rx-WBS中DHU出現(xiàn)頻率及其與DTC患者臨床基本特征和輔助檢查結(jié)果之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性觀察2018年7月—2019年12月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院178例DTC術(shù)后患者，男60例，女118例；年齡16～79歲，平均(45.4±12.8)歲；甲狀腺乳頭狀癌173例，濾泡狀癌5例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移25例，其中肺轉(zhuǎn)移18例，骨轉(zhuǎn)移5例，肺合并骨轉(zhuǎn)移2例。納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：①甲狀腺全切或次全切術(shù)后，病理證實(shí)為乳頭狀癌或?yàn)V泡狀癌；②接受131I清除殘余甲狀腺組織(簡(jiǎn)稱清甲)或清除轉(zhuǎn)移灶(簡(jiǎn)稱清灶)治療，且資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)[1]：①DTC肝臟轉(zhuǎn)移；②合并其他腫瘤。

1.2 方法

1.2.1131I治療前準(zhǔn)備和治療 參照2015年《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[2]和2014版《131I治療分化型甲狀腺癌指南》[3]制定131I清甲或清灶治療方案，并進(jìn)行相關(guān)患者準(zhǔn)備：術(shù)后不服或停服左旋甲狀腺素片(L-T4)2～4周，使促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)>30 mIU/L，131I治療前2個(gè)月避免接受增強(qiáng)CT檢查，前2周開始嚴(yán)格低碘飲食、停用含碘藥物，治療前完善血常規(guī)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, TgAb)、TSH、肝功能、肝臟超聲(或CT、MR)、頸部超聲、胸部CT及頭顱MR等相關(guān)檢查等；并綜合評(píng)估131I治療劑量，131I清甲治療劑量為1.11～3.70 GBq，淋巴結(jié)、肺、骨轉(zhuǎn)移治療劑量分別為3.70～5.55 GBq、5.55～7.40 GBq、7.40～9.25 GBq。患者于服用131I后第48～72 h開始服用L-T4，131I治療后第3～5天接受全身顯像。檢查及131I治療前患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2.2 測(cè)定 Tg和TgAb、TSH 采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫法(瑞士羅氏C8000)，Tg、TgAb和TSH檢測(cè)范圍分別為0.04～500 ng/ml、10～4 000 IU/ml和0.000 1～100 mIU/L。如Tg或TgAb測(cè)定值低或高于界限值，則分別按照0.02 ng/ml(500 ng/ml)、0.04 IU/ml(4 000 IU/ml)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；TSH測(cè)定值超過界限值時(shí)，按照100 mIU/L統(tǒng)計(jì)。

1.2.3 Rx-WBS方法 采用Siemens雙探頭SPECT儀行131I前后位全身平面顯像，配備高能高分辨型準(zhǔn)直器，能峰364 keV，窗寬20%。采用連續(xù)顯像模式行平面顯像，矩陣為256×1024，掃描速度18 cm/min。

1.2.4 DHU診斷標(biāo)準(zhǔn) 由工作5年以上的主治及以上級(jí)別醫(yī)師各1名對(duì)Rx-WBS進(jìn)行視覺評(píng)估，并經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致意見。根據(jù)肝臟攝取強(qiáng)度(與肝臟周邊本底相比)將DHU分為4級(jí)[4]：0級(jí)，肝臟無攝取(肝臟部位呈本底影)；1級(jí)，肝臟輕度攝取(肝臟攝取略高于本底)；2級(jí)，肝臟中度攝取；3級(jí)，肝臟重度攝取。見圖1。

圖1 判斷DHU程度標(biāo)準(zhǔn)圖像 A.0級(jí)； B.1級(jí)； C.2級(jí)； D.3級(jí)

1.2.5 分組 根據(jù)DHU級(jí)別將術(shù)后DTC患者分為G0組(DHU 0級(jí))、G1組(DHU 1級(jí))、G2組(DHU 2級(jí))和G3組(DHU 3級(jí))。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料。采用χ2檢驗(yàn)比較組間患者性別、原發(fā)灶情況(T)、區(qū)域淋巴結(jié)受累情況(N)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)、脂肪肝及Rx-WBS圖像差異，對(duì)年齡行單因素方差分析，采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)比較Tg、TgAb、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、131I劑量及治療次數(shù)。將單因素分析中P<0.2的因素納入多因素有序Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DHU在Rx-WBS中的分布 178例患者中，137例(137/178，76.97%)Rx-WBS圖像可見DHU， 0～3級(jí)分別見于41例(41/178，23.03%)、69例(69/178，38.76%)、56例(56/178，31.46%)及12例(12/178，6.74%)。

2.2 影響DHU程度的單因素分析 4組患者TSH、131I劑量及M差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而性別、年齡、T、N、Tg、TgAb、GPT、GOT、治療次數(shù)、脂肪肝及Rx-WBS結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1、2。

表1 影響DTC術(shù)后患者Rx-WBS 中DHU程度的單因素(計(jì)量資料)分析

2.3 影響DHU程度的多因素分析 將單因素分析中P<0.2的變量(TSH、131I劑量、Tg、治療次數(shù)、M)為自變量納入多因素有序Logistic回歸分析，似然比、擬合優(yōu)度和平行線檢驗(yàn)結(jié)果顯示本次有序Logistic回歸分析可行并意義。4組間TSH、Tg、治療次數(shù)及M差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而131I劑量是DHU程度的獨(dú)立影響因素，且具有顯著正向影響(β=0.013，P=0.036)。見表3。

表2 影響DTC術(shù)后患者Rx-WBS 中DHU程度的單因素(分類變量)分析[例(%)]

表3 影響DTC術(shù)后患者Rx-WBS 中DHU程度的有序Logistic回歸分析

2.4 DHU出現(xiàn)概率與131I劑量的關(guān)系131I劑量≤3.7 GBq時(shí)，75.70%(81/107)患者可見DHU；131I劑量=5.55 GBq時(shí)，76.47%(39/51)出現(xiàn)DHU；7.4 GBq≤131I劑量≤9.25 GBq時(shí)，85.00%(17/20)存在DHU。隨131I劑量增加，DHU出現(xiàn)概率增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.104，P=0.949)。

3 討論

Rx-WBS中常可見DHU，程度不等，而其確切機(jī)制尚不明確，且對(duì)于DHU出現(xiàn)頻率和意義存在爭(zhēng)議。既往研究[4-6]報(bào)道DHU發(fā)生率在33.4%～96.5%。造成結(jié)果各異的可能原因如下：①與131I劑量相關(guān)，于南等[7]發(fā)現(xiàn)Rx-WBS中DHU發(fā)生率高于診斷性全身顯像(Dx-WBS)，本研究中DHU發(fā)生率隨131I劑量增加而增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②與顯像時(shí)間和131I服藥時(shí)間間隔相關(guān)，肝臟生理性攝取一般于放射性碘標(biāo)記的甲狀腺激素釋放至血中6～8天后開始增加，部分原因是甲狀腺激素的半衰期超過1周[6]。OMUR 等[6]于服用131I后6～13天進(jìn)行Rx-WBS，其中DHU發(fā)生率為96.5%；本研究于服用131I后3～5天行Rx-WBS，DHU發(fā)生率為76.97%。

本研究發(fā)現(xiàn)131I劑量是DHU程度的獨(dú)立影響因素，產(chǎn)生顯著正向影響，與文獻(xiàn)[6]結(jié)果一致。肝臟是代謝甲狀腺激素的主要器官，大多數(shù)甲狀腺素(T4)于肝臟、骨骼肌、腎臟等部位轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸(T3)[1]，少量在肝臟中與硫酸鹽和葡萄糖醛酸結(jié)合后通過膽汁排泄，這可能是出現(xiàn)DHU的原因之一[8]。鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na/I symporter, NIS)是一種膜蛋白，負(fù)責(zé)碘在器官內(nèi)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),存在于甲狀腺、胃、結(jié)腸、乳腺組織、唾液腺、膀胱、腎小管、支氣管上皮、肝內(nèi)膽管和膽囊黏膜中，其介導(dǎo)的碘在肝內(nèi)膽管內(nèi)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也可能是DHU的原因之一。文獻(xiàn)[9]報(bào)道碘蛋白可在肝臟中積累，隨著131I劑量增加，肝內(nèi)膽管的131I攝取及被標(biāo)記的碘蛋白可能增多，進(jìn)而導(dǎo)致DHU程度增加。本研究中DHU程度與131I治療前Tg水平無關(guān)，符合既往文獻(xiàn)[6,10-11]報(bào)道。

PRASANTA等[9]發(fā)現(xiàn)肝臟攝取與血清TSH呈負(fù)相關(guān)，原因可能是較大的殘余功能性甲狀腺組織合成較多激素，導(dǎo)致肝臟內(nèi)激素代謝增強(qiáng)，使肝臟攝取增加，較高的激素水平導(dǎo)致TSH減低。本研究中TSH是DHU程度的可能影響因素，但并非獨(dú)立影響因素。

本研究顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能是DHU程度的影響因素，但亦非獨(dú)立影響因素，且DHU程度與Rx-WBS所示殘余甲狀腺和/或甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶顯影均無相關(guān)，符合既往報(bào)道[4,6,11]。

DHU強(qiáng)度與轉(zhuǎn)氨酶(GOT、GPT)呈正相關(guān)，在脂肪肝患者中更高[4,6]，原因可能是相關(guān)脂蛋白和轉(zhuǎn)氨酶變化導(dǎo)致131I在脂肪肝患者中的高攝取，轉(zhuǎn)氨酶增加導(dǎo)致肝去碘酶延遲作用，造成肝細(xì)胞內(nèi)碘潴留。本研究中GPT、GOT與DHU程度無明顯相關(guān)，可能是個(gè)體差異的作用結(jié)果。

本研究的主要局限性：①為回顧性觀察，難以避免存在偏倚；②單中心研究，樣本量相對(duì)較少；③未能評(píng)估血清131I標(biāo)記蛋白水平(如131I標(biāo)記的Tg)與DHU的關(guān)系。

綜上所述，131I劑量是DHU程度的獨(dú)立影響因素，且具有顯著正向影響。