增強CT影像組學列線圖預測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤

陸 亮，徐 圓，袁為標，陸大軍

(1.南通大學附屬建湖人民醫院影像科，江蘇 鹽城 224700；2.鹽城市第一人民醫院影像科，江蘇 鹽城 224006)

膀胱癌起源于膀胱尿路上皮，是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，其中≤T1期為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC)，可行經尿道電切術進行治療；≥T2期為肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer， MIBC)，具有明顯腫瘤異質性及早期轉移傾向[1]，需行根治性切除術或聯合放射、化學治療等[2]。目前評價膀胱癌肌層浸潤主要依靠膀胱鏡檢查，但有創，存在尿道感染及損傷風險，且局部取材易致低估，并難以檢測遠處轉移[3]。既往研究[4]表明，MRI影像組學評估膀胱癌肌層浸潤效能良好，但相關研究尚少。本研究評價增強CT影像組學列線圖預測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年9月—2019年11月91例于南通大學附屬建湖人民醫院經手術病理證實為膀胱尿路上皮癌患者，男84例，女7例；年齡41～83歲，平均(64.3±8.1)歲；其中60例接受經尿道膀胱腫瘤切除術，31例接受腹腔鏡膀胱根治性切除術。納入標準：①術前1周內接受盆腔增強CT檢查；②病灶長徑>3 mm。排除因膀胱充盈不佳而部分病灶邊界顯示不清，或其他原因導致CT圖像質量不佳者。根據病理結果分為NMIBC組(n=51)及MIBC組(n=40)。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE LightSpeed VCT CT99 64排螺旋CT/GE Discovery 750 HD CT儀。囑患者檢查前禁食、禁水6～8 h，掃描前30 min飲水1 000 ml，之后仰臥于檢查床，接受軸位盆腔CT掃描，參數：管電壓120 kV，電流300 mA，層厚和層間隔均為1.5 mm，螺距0.8 mm，掃描范圍為髂骨嵴水平至恥骨聯合下緣水平。完成平掃后經肘靜脈以3 ml/L流率注射80～100 ml碘海醇(350 mgI/ml)，于注射對比劑開始后25～40 s、55～60 s采集盆腔軸位增強CT動脈期和靜脈期圖像。

1.3 圖像分析 將增強CT圖像以“.BMP”格式導出，保持其窗寬、窗位一致，采用μ±3σ法行圖像灰階校正。由2名未知病理結果的具有5年以上工作經驗的影像科醫師參照文獻[5]方法觀察病變CT特征，包括病灶數量、形態、基底及最長徑范圍，遇有分歧時經協商達成共識；采用Mazda軟件于動脈期及靜脈期圖像上勾畫病灶ROI(圖1)，生成6類紋理參數，即直方圖、灰度共生矩陣、游程矩陣、梯度直方圖、自回歸方程及小波轉換參數。采用組內相關性系數(intra-class correlation efficient， ICC)評價2名醫師提取參數的一致性，納入ICC>0.75參數，并計算均值。在R語言中應用“glmnet”包Lasso(least absolute shrinkage and selection operator)算法將特征參數降維。

圖1 患者男，65歲，膀胱壁右側MIBC A、B.于軸位動脈期增強CT圖像上勾畫病灶ROI(紅色)； C、D.于軸位靜脈期增強CT圖像上勾畫病灶ROI(藍色)

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件及R語言對紋理參數行Z-Score標準化。以頻數表示計數資料，采用χ2檢驗比較組間CT特征差異，P<0.05為差異有統計學意義。將差異有統計學意義的CT特征及紋理參數納入二元Logistic回歸分析，以最大局部似然為基礎行似然比概率檢驗，向前逐步選擇自變量進行回歸建模，OR>1提示正相關，OR<1提示負相關。在R語言中基于Logistic回歸危險因素繪制列線圖，以“caret”包行10次十折交叉驗證。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve， AUC)，以10次測試結果的均值評估列線圖預測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的效能。采用Delong檢驗比較各參數預測效能間差異。以自舉驗證方式(1 000次Bootstrapping抽樣)繪制校準曲線評價模型的校準精度，以決策曲線量化列線圖預測膀胱癌肌層浸潤的凈效益，評估其臨床實用性。

2 結果

2.1 CT特征及紋理參數 2組病灶CT形態差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。共自動、靜脈期圖像中生成588個紋理參數，493個ICC>0.75，以Lasso算法從中選出13個(圖2)，其中9個紋理參數組間差異有統計學意義(P均<0.05)。

表1 膀胱尿路上皮癌增強CT特征(例)

圖2 二元Logistic回歸模型選擇紋理特征 A.Lasso回歸交叉驗證圖； B.Lasso回歸系數分布圖

2.2 多因素分析 對上述9個特征紋理參數及1個病灶CT形態特征為變量行Logistic回歸分析，其中動脈期S(4,-4)InvDfMom及靜脈期S(3,-3)DifEntrp為正相關危險因素，而動脈期S(3,3)SumAverg及靜脈期Perc.90%為負相關危險因素，見表2。

表2 膀胱尿路上皮癌肌層浸潤多因素Logistic回歸分析

2.3 預測效能 動脈期S(4,-4)InvDfMom、S(3,-3)DifEntrp及靜脈期S(3,3)SumAverg、Perc.90%預測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的效能,見表3，不同期相參數之預測效能差異均無統計學意義(P均>0.05)。以動、靜脈期4個參數預測肌層浸潤的AUC為0.881，特異度為76.5%，敏感度為87.5%(圖3)；構建影像組學列線圖(圖4)將4個變量分值相加，將分值定位于總得分軸并投射到膀胱癌肌層浸潤概率軸，得出肌層浸潤概率。校準曲線可見預測曲線較貼近理想標準曲線，即模型校準精度良好(圖5)。決策曲線顯示，在一定風險閾值范圍內，增強CT影像組學列線圖凈收益最高(圖6)。

表3 影像組學參數預測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的效能

圖3 CT影像組學動、靜脈期參數預測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的ROC曲線

圖4 影像組學列線圖

圖5 CT影像組學列線圖校準曲線圖

圖6 CT影像組學決策曲線圖

3 討論

腫瘤異質性與細胞異常增殖、壞死、纖維化、血管生成和特異性受體等組織生物學特征密切相關[5]。從醫學影像中提取的紋理特征可反映腫瘤潛在空間異質性和時間異質性，為鑒別肌肉侵襲、病理分級[6]和評估預后等提供有效信息[4]。

本研究基于影像組學繪制列線圖，用于術前評估膀胱癌肌層浸潤，發現CT特征中的病灶形態不規則多見于MIBC組，與馬中正等[5]的結果相似。列線圖危險因素包括SumAverg、InvDfMom、DifEntrp及Perc.90%，前三者是灰度共生矩陣參數，后者是直方圖參數。SumAverg、InvDfMom及DifEntrp分別反映圖像整體明暗程度、局部紋理變化的同質性及紋理分布的隨機性；Perc.90%則反映直方圖某一區域內灰度值分布范圍。隨InvDfMom及DifEntrp值加大，膀胱癌肌層浸潤風險增高；SumAverg及Perc.90%則與之相反，即肌層浸潤組病灶異質性更加顯著，CT圖像中紋理分布更加復雜，但局部紋理變化較小，灰度亮度低于NMIBC組。列線圖可將抽象的回歸模型轉變為可視化圖形[7]。寧培鋼等[8]發現影像組學列線圖用于腫瘤病理分級、淋巴結轉移[9]及預后評估[10]具有良好表現。本研究根據動、靜脈期參數預測肌層浸潤的AUC達0.881，診斷效能較高；列線圖校準曲線及決策曲線表現出良好的校準精度及實用性。

MRI具有較高的軟組織分辨率，可清晰顯示腫瘤與肌層的關系[11]。朱麗娜等[12]報道，MR T2WI預測膀胱癌肌層浸潤的準確率為67%，聯合彌散加權成像時可達88%。XU等[4]基于T2WI影像組學預測肌層浸潤的AUC達0.861。CT軟組織分辨率不及MRI，但臨床應用廣泛，成本亦低于MRI，其潛在臨床價值不容忽視；而本研究所建模型的診斷效能與多參數MRI及MRI影像組學相當。常規CT分期診斷T3期及以上膀胱癌的準確率可達100%，但腫瘤伴慢性炎癥時，判斷病灶侵及肌層和浸潤深度存在一定難度[12]，借助列線圖輔助診斷可提高準確率。因此，考慮成本與效益，應利用CT影像組學的潛在價值，通過可視化列線圖充分發揮其與多參數MRI相當的診斷效能。

目前影像組學尚處于探索階段，其實際應用仍面臨重重障礙，如圖像獲取和重建、提取紋理參數的可重復性[13]以及軟、硬件差異等[14]，且分類器算法及統計處理等仍需持續優化。本研究樣本量略有不足，為此進行了10次十折交叉驗證，通過反復驗證及損失函數充分利用樣本，避免過擬合，得到了較好的診斷模型，并自舉驗證方式以1 000次Bootstrapping抽樣驗證了模型的預測精度較好。

總之，本研究基于增強CT影像組學構建的影像組學列線圖術前預測膀胱癌肌層浸潤具有較高效能，有助于避免膀胱鏡檢查導致的尿道損傷及感染風險。本研究的局限性：①部分入組患者接受經尿道膀胱癌切除術，可能低估腫瘤T分期；②手動勾畫病灶二維ROI可能存在誤差，后續將結合半自動等方法加以完善。