坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的有效性和安全性的系統評價

(1 北京市大興區婦幼保健院，北京 102600；2 首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；

3 北京市中醫研究所，北京 100010；4 北京大學第一醫院，北京 100034)

更年期綜合征是指婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列以自主神經系統功能紊亂為主，伴有神經心理癥狀的一組癥候群。主要臨床表現為月經不調、潮熱出汗、煩躁易怒、眩暈耳鳴、心悸失眠等，多發于40～60歲[1-2]。文獻報道[3]，中年女性失眠的患病率高達42.7%，約為男性的1.4倍，該比例在45歲以上人群中甚至增加至1.7倍。治療更年期失眠的藥物種類較多，如艾司唑侖片，可以改善睡眠質量，讓患者快速進入睡眠狀態，但是療效維持時間短，無法根治失眠，且長期服用易產生依賴[4]。中醫認為更年期綜合征屬于“絕經前后諸證”范疇，病因主要為天癸衰少、氣血失調、腎氣虛虧，提倡治療以補腎氣、滋陰養血、調理陰陽為主[5]。坤泰膠囊由東漢張仲景《傷寒論》中“黃連阿膠湯”化裁而來，具有滋陰清熱、安神除煩的功效，用于絕經前后諸證陰虛火旺者，癥見潮熱面紅、自汗盜汗、心煩不寧、失眠多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、手足心熱；婦女卵巢功能衰退更年期綜合征見上述證候者[6]。本研究綜合最新研究結果，通過Meta分析評價坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的有效率、焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)評分、抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)評分以及不良反應，旨在全面客觀地認識坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的作用，為臨床醫學決策提供證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究類型

國內外關于坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和半隨機對照試驗(quasi-randomized control trial，qRCT)，語種僅限為中文和英文。

1.1.2研究對象

符合失眠伴焦慮抑郁診斷標準的更年期女性患者。失眠標準[7]：入睡時間>30 min，早醒，夜間醒來次數≥2次，總睡眠時間<6 h，癥狀持續3個月以上。焦慮標準[7]：SAS評分>50分。抑郁標準[7]：SDS評分>50分。更年期必須符合相關中醫或西醫更年期綜合征的診斷標準。西醫診斷標準參照《中華婦產科學》[8]中更年期綜合征的診斷標準制定：① 出現月經周期紊亂，陰道干澀。② 血清雌二醇(estradiol，E2)<20 pg/ml，促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)>40 U/L。③ 存在神經精神癥狀，如憂慮、抑郁、煩躁、易激動、失眠。④ 婦科檢查無卵巢、子宮及乳腺惡性病變。中醫診斷標準參照《中醫婦產科學》[9]中絕經前后諸證的診斷標準制定：精神抑郁、失眠盜汗、煩躁不安、腰膝酸痛、五心煩熱、乏力潮熱。

1.1.3干預措施和對照措施

干預組予以坤泰膠囊進行干預治療，對照組予以艾司唑侖片進行基礎治療。

1.1.4結局指標

主要結局指標：睡眠改善總有效率。次要結局指標：SAS評分、SDS評分、不良反應。

1.1.5排除標準

① 重復發表的文獻。② 非隨機對照研究。③ 數據資料不全或數據有問題的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)、中國知網(CNKI)、維普數據庫和萬方數據庫，檢索時限均為從建庫至2020年7月。為全面納入文獻，采用其他檢索策略進行補充，如收集會議論文、通過Google學術搜索相關文獻等。文獻檢索語種為英文和中文。

采用自由詞與主題詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括更年期、更年期綜合征、失眠、失眠癥、入睡和睡眠障礙、焦慮、焦慮癥、焦慮情緒、抑郁、抑郁癥、抑郁情緒、坤泰膠囊、對照試驗、臨床試驗等；英文檢索詞包括menopause,menopause syndrome,insomnia,sleep and sleep disorders,psychological disorder,anxiety,anxiety disorder,anxiety mood,depression,depressive disorder,depression mood,Kuntai capsule,controlled trial,clinical trial等。以SinoMed為例，先進行主題詞檢索，檢索的主題詞：“更年期綜合征”“失眠”“失眠癥”“入睡和睡眠障礙”“焦慮”“焦慮癥”“抑郁”“抑郁癥”“隨機對照試驗”“臨床對照試驗”。再結合主題詞與自由詞進行檢索，檢索策略見圖1。

圖1 SinoMed檢索策略及結果

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

2名調查人員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇到分歧，討論解決或交第三方協助裁定，缺少資料的盡量與原作者聯系予以補充。采用自制的excel提取資料，提取的內容主要有：作者、文章發表年份及雜志、研究對象的基本特征、各組樣本數、干預組措施、對照組措施、療程、隨機方法、結局指標和結果測量數據。參照Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的風險偏倚評估工具[10]，評估納入文獻的偏倚風險，對隨機分配方法(選擇偏倚)、分配方案隱藏(選擇偏倚)、受試者與研究者盲法(執行偏倚)、結果評估盲法(檢測偏倚)、結果數據完整性(失訪偏倚)、選擇性報告研究結果(發表偏倚)、其他偏倚共7個條目分別作出偏倚風險的判定，包括高風險、低風險和未知風險，利用Revman 5.4軟件繪制文獻的偏倚風險評估圖。

1.4 統計分析

應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)為療效指標，連續型變量采用均數差(mean difference，MD)為療效指標，并給出95%可信區間(confidence interval，CI)。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型；若各研究結果間存在統計學異質性[11]，則分析異質性來源，排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.10)，同時結合I2定量判斷異質性的大小。I2大于50%時存在明顯異質性，值越高異質性程度越高，如納入文獻較多，可做“漏斗圖”分析是否存在發表偏倚[11]。Meta分析時，采用符合方案數據進行分析(檢驗水準為α=0.05)。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

通過檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、SinoMed、CNKI、維普數據庫和萬方數據庫以及Google學術，初步檢索到中文文獻33篇，英文文獻1篇。閱讀文獻題目和摘要從34篇文獻中篩選出11篇文獻。閱讀全文后，排除7篇不符合納入標準的文獻(3篇研究對象不符，2篇干預措施不符，1篇對照措施不符，1篇隨機方法不符)。最終有4篇中文文獻符合基本要求納入Meta分析，共364例患者。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風險評價

納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

根據Cochrane系統評價員手冊對文獻進行偏倚風險評估。納入的4篇文獻中，2篇文獻采用隨機方法，未具體描述；另外2篇描述了具體分組方法。4篇文獻均完整報告每個主要結局指標的數據，無選擇性報告結果的情況。納入文獻的偏倚風險評估圖見圖3。

圖3 納入文獻的偏倚風險項目判斷

2.3 Meta分析結果

2.3.1有效性

4篇文獻均報道了坤泰膠囊與艾司唑侖片治療后睡眠改善總有效率，各研究的異質性低(I2=29%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，干預組治療后睡眠改善總有效率高于對照組，且有統計學差異[RR=1.20，95%CI(1.11，1.30)，P<0.0001]。見圖4。

圖4 兩組治療后睡眠改善總有效率Meta分析

2.3.2SAS評分

4篇文獻中，3篇報道了坤泰膠囊與艾司唑侖片治療前和治療后SAS評分，各研究的異質性偏高(I2=100%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，干預組治療后SAS評分低于對照組，且有統計學差異[MD=-10.09，95%CI(-17.12，-3.07)，P=0.005]。見圖5。

圖5 兩組治療后SAS評分Meta分析

2.3.3SDS評分

4篇文獻中，3篇報道了坤泰膠囊與艾司唑侖片治療前和治療后SDS評分，各研究的異質性偏高(I2=99%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，干預組治療后SDS評分低于對照組，且有統計學差異[MD=-9.25，95%CI(-16.04，-2.46)，P=0.008]。見圖6。

圖6 兩組治療后SDS評分Meta分析

2.3.4不良反應

4篇文獻中，2篇報道了不良反應，如惡心、嘔吐，各研究的異質性低(I2=33%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，干預組不良反應發生率低于對照組，但無統計學差異[RR=0.50，95%CI(0.16，1.61)，P=0.25]。見圖7。

圖7 兩組不良反應Meta分析

2.3.5漏斗圖

因各項結局指標的文獻數量均低于10篇，故未進行漏斗圖的繪制。

3 討論

更年期激素治療能緩解更年期綜合征的潮熱、骨質疏松、泌尿生殖道萎縮等癥狀[16]，但對于有激素治療禁忌癥的患者不宜采用。中醫理論認為，女性更年期綜合征以“陰陽虛損、氣血不足”為本、“肝郁或氣滯或火旺”為標，中老年婦女腎精虧虛、臟腑功能失調，導致心腎不交、心神不寧，引發失眠[17]。坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓組成，方中熟地黃為君藥，黃連、白芍、阿膠為臣藥，黃芩、茯苓為佐藥。熟地黃補血滋陰、益精填髓，黃連清熱瀉火、清心除煩，二藥合用，滋陰降火、交通心腎，可治療陰虛火旺引起的發熱、出汗、心煩、不眠。白芍養血斂陰、阿膠補血養陰止血，與熟地黃配伍，可增強后者滋陰養血作用。黃芩清熱瀉火，可助黃連清熱瀉火之力，且黃芩瀉肺，肺為腎上源，亦可清腎也。茯苓健脾，為補腎精提供源泉，又能安神，可治虛煩不眠[18]。

本研究系統性回顧了坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的有效性和安全性，納入4篇文獻，共364名患者。4篇文獻均為已發表的中文文獻，但存在方法質量與報告結果不足的問題，文獻均提及隨機分組，但其中2篇無具體隨機方法，均未報告是否進行分配隱藏，故研究質量不高。Meta分析結果顯示，有效性方面，坤泰膠囊改善睡眠質量總有效率是艾司唑侖片的1.20倍，提示坤泰膠囊可有效改善睡眠質量，且作用優于艾司唑侖片。SAS評分和SDS評分方面，坤泰膠囊的評分均低于艾司唑侖片，說明坤泰膠囊在改善睡眠質量的同時還可以改善抑郁或焦慮情緒。不良反應方面，2篇文獻報道了不良反應，如腹脹、惡心、頭暈、乏力、乳房脹痛，癥狀都比較輕，且在患者可承受范圍內，說明坤泰膠囊的安全性較高。

本研究存在一定的局限性。其一，雖然使用了廣泛的搜索策略，但納入的文獻數量有限，治療周期短，且觀察指標較少。其二，所有的文獻均來自中國，且都是單中心的，故研究結果不一定適合其他國家。其三，納入的文獻存在偏倚風險，存在降低Meta分析結果可靠性的風險。基于上述問題，以后可從以下兩方面進行調整，進行深入的研究。一方面，設計和開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗；另一方面，規范納入標準、結局指標的選擇，注意不良反應，并進行隨訪以提高臨床證據的水平。

綜上所述，坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的療效確切，尤其適用于有西藥禁忌癥的更年期綜合征患者，且安全性較高。但因納入文獻數量和質量有限，還需要大量高質量的臨床試驗進一步證實其有效性與安全性。