萬古霉素、美羅培南及替加環(huán)素在重癥醫(yī)學(xué)科藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立與應(yīng)用分析

于 馨，梁 爽，紀(jì)俐娜，李 飛，冷 萍

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266003)

近年來，我國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)針對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理陸續(xù)出臺(tái)了一系列的管理規(guī)定，實(shí)行抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理、特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診制度等，旨在加強(qiáng)對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物應(yīng)用的保護(hù)，減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。2012年8月1日起實(shí)施的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[1](衛(wèi)生部令第84號(hào)),要求各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)特殊使用級(jí)抗菌藥物的管理。之后，國(guó)衛(wèi)辦又發(fā)布了《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[2]和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[3],進(jìn)一步要求各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物管理。本院根據(jù)國(guó)家相關(guān)規(guī)范及指南的要求，通過制訂萬古霉素、美羅培南及替加環(huán)素的藥物利用評(píng)價(jià)(drug use evaluation，DUE)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit，ICU)使用萬古霉素、美羅培南及替加環(huán)素的病例進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，以期為特殊使用級(jí)抗菌藥物在ICU的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年9月～2019年4月本院ICU使用萬古霉素、美羅培南和替加環(huán)素的患者233例，總計(jì)使用269次。其中萬古霉素96次、美羅培南133次、替加環(huán)素40次。

1.2 研究方法

以萬古霉素、美羅培南、替加環(huán)素藥品說明書為標(biāo)準(zhǔn)，參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[1](2012年版)、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[3](2015年版)、《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[4](2011年版)、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[2](2018版)，廣泛征求抗菌藥物應(yīng)用專家及臨床藥師等的意見[5-12]，建立萬古霉素、美羅培南、替加環(huán)素DUE標(biāo)準(zhǔn)，見表1。并以此為依據(jù)對(duì)使用萬古霉素、美羅培南、替加環(huán)素的相關(guān)病例進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

表1 3種抗菌藥DUE標(biāo)準(zhǔn)

(續(xù)表)

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2.1.1患者年齡、性別情況

233例患者中，男性172例，女性61例；年齡 15～83歲，平均年齡58.55歲；平均ICU住院天數(shù)為16.25天。

2.1.2患者感染情況

使用萬古霉素、美羅培南和替加環(huán)素的病例以肺部感染和血流感染為主，其次為皮膚軟組織感染、腹腔感染、泌尿系統(tǒng)感染等；16例患者發(fā)熱，為臨床未明確診斷感染部位。見表2。

表2 患者感染部位

2.1.3檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)

269例次應(yīng)用中，有病原學(xué)檢查249次，送檢率為92.57%。其中，病原學(xué)檢查中送檢標(biāo)本主要來自痰液和血液。病原學(xué)檢測(cè)顯示陽性患者104次，陽性檢出率為41.77%。在所有檢出的致病細(xì)菌中，主要的病原菌為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等，其中9次檢出耐藥菌，占陽性結(jié)果的8.65%。只有90次應(yīng)用萬古霉素的患者進(jìn)行了血藥濃度檢測(cè)，覆蓋率為33.46%。

2.2 管理指標(biāo)

經(jīng)回顧性分析，269例次應(yīng)用萬古霉素、美羅培南和替加環(huán)素治療時(shí)，有212次使用前經(jīng)過特殊使用級(jí)抗菌藥物專家小組成員會(huì)診，合格率為78.81%；269次醫(yī)囑中，有252次由具有特殊使用級(jí)抗菌藥物處方權(quán)的醫(yī)師開具，17次為越級(jí)使用但符合越級(jí)使用特殊使用級(jí)抗菌藥的相關(guān)規(guī)定(合格率100%)；有240次患者的病程記錄詳細(xì)記錄了該藥物的使用、停用、調(diào)整劑量情況及原因(合格率89.22%)。

2.3 用藥指標(biāo)

2.3.1給藥途徑和給藥劑量

患者在用藥時(shí)，除使用萬古霉素經(jīng)鼻飼給藥治療腹瀉22次外，其他基本采用靜脈滴注或靜脈泵入給藥。給藥劑量分布見表3～表5。

表3 萬古霉素用法用量情況

表4 美羅培南用法用量情況

表5 替加環(huán)素用法用量情況

2.3.2用藥療程

269例次應(yīng)用中，療程最短為1天，最長(zhǎng)為38天，平均療程為10.22天。其中，療程少于其適應(yīng)癥最低治療療程的有27次，療程長(zhǎng)于其適應(yīng)癥最長(zhǎng)治療療程的有21次。

2.3.3聯(lián)合用藥

269例次應(yīng)用中，聯(lián)合用藥共171次。萬古霉素聯(lián)合其他抗菌藥物應(yīng)用共77次，占萬古霉素醫(yī)囑總例數(shù)的80.21%，其中69例為2種抗菌藥物聯(lián)用，占萬古霉素醫(yī)囑總例數(shù)的71.88%；8例為3種抗菌藥物聯(lián)用，占萬古霉素醫(yī)囑總例數(shù)的8.33%。美羅培南聯(lián)合其他抗菌藥物應(yīng)用共63例，全部為2種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，占美羅培南醫(yī)囑總例數(shù)的47.37%。替加環(huán)素應(yīng)用皆為聯(lián)合用藥，其中30例為2種抗菌藥物聯(lián)用，占替加環(huán)素醫(yī)囑總例數(shù)的75.00%；10例為3種抗菌藥物聯(lián)用，占替加環(huán)素醫(yī)囑總例數(shù)的25.00%。

2.3.4合理性評(píng)價(jià)

根據(jù)本研究建立的3種特殊使用級(jí)抗菌藥物DUE標(biāo)準(zhǔn)，分別統(tǒng)計(jì)269例次患者應(yīng)用的適應(yīng)癥、給藥途徑、溶劑選擇、用法用量、療程和聯(lián)合用藥等指標(biāo)的合理與不合理例數(shù)。見表6。

表6 3種特殊使用級(jí)抗菌藥物應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)

2.4 臨床療效

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)臨床療效評(píng)價(jià)4級(jí)評(píng)定，將本研究結(jié)果分為：① 治愈：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查等均恢復(fù)正常。② 顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但未完全痊愈。③ 好轉(zhuǎn)：治療后病情有所改善，但不顯著。④ 無效：治療72 h后病情無好轉(zhuǎn)甚至加重者。根據(jù)病程記錄統(tǒng)計(jì)得知，269例次中治療痊愈75次(27.88%)，顯效137次(50.93%)，好轉(zhuǎn)53次(19.70%)，無效4次(1.49%)。計(jì)算有效率為治療痊愈與顯效率之和，即有效率為78.81%。

2.5 藥物相互作用與不良反應(yīng)發(fā)生情況

269例次的病程記錄中，有4次明確記載不良反應(yīng)。1次為替加環(huán)素導(dǎo)致的血小板下降：患者為中年男性，因感染性休克、嚴(yán)重腹腔感染，使用替加環(huán)素抗感染治療，治療過程中血小板由131×109/L逐漸下降到22×109/L，考慮由替加環(huán)素導(dǎo)致，因此停用替加環(huán)素，停用后患者血小板逐漸恢復(fù)正常。其余3次為應(yīng)用萬古霉素的患者在用藥過程中出現(xiàn)肌酐升高的現(xiàn)象。

3 討論

3.1 落實(shí)特殊使用級(jí)抗菌藥物專家組會(huì)診制度

2017年《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委部署進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥工作》[14]提出,當(dāng)前細(xì)菌耐藥已成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn),應(yīng)加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用重點(diǎn)環(huán)節(jié)管理，其中重點(diǎn)強(qiáng)化碳青霉烯類抗菌藥物以及替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物管理。會(huì)診過程中發(fā)現(xiàn),不少臨床醫(yī)師對(duì)各類抗感染藥物指南熟悉度不夠；對(duì)一些特殊使用級(jí)抗菌藥物的抗菌譜掌握不全；對(duì)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)缺乏了解；對(duì)藥敏報(bào)告單的解讀能力不強(qiáng)；缺乏選擇最合適抗菌藥物的抉擇能力。可見，多學(xué)科專家組會(huì)診是特殊使用級(jí)抗菌藥物應(yīng)用必不可少的一環(huán)。本院特殊使用級(jí)抗菌藥物專家小組成員會(huì)診率僅78.81%，分析主要原因是節(jié)假日及周末會(huì)診率較低，同時(shí)還存在該時(shí)間段臨床藥師無法對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物進(jìn)行合理性審核的問題。本院在努力改善此狀況，通過安排值班藥師或遠(yuǎn)程審方等手段，以期將特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診率到達(dá)90%以上。

3.2 重視檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)，提高特殊使用級(jí)抗菌藥物應(yīng)用合理性

本院患者應(yīng)用萬古霉素、美羅培南和替加環(huán)素時(shí)藥敏試驗(yàn)送檢率較高(92.57%)，但陽性檢出率僅有41.77%。探查原因發(fā)現(xiàn)，陽性檢出率偏低可能的原因?yàn)镮CU住院患者都已經(jīng)過了一段時(shí)間的治療，在轉(zhuǎn)院或轉(zhuǎn)科前已使用過抗菌藥物，未能完全做到第1次用藥前72 h內(nèi)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)采樣。另一個(gè)存在的問題是陽性結(jié)果檢出時(shí)間較慢。由于重癥患者病情較為嚴(yán)重，不能等待陽性結(jié)果出來再用藥。因此，很多臨床醫(yī)師選擇根據(jù)患者情況首先選擇經(jīng)驗(yàn)治療，等陽性結(jié)果出來后，再根據(jù)檢測(cè)報(bào)告選擇是否更換治療用抗菌藥物。這是普遍存在于各醫(yī)院的現(xiàn)象，也是抗菌藥應(yīng)用環(huán)節(jié)的一個(gè)長(zhǎng)期問題。

本研究共檢出9次存在菌株對(duì)正在應(yīng)用美羅培南的耐藥性，其中6次應(yīng)用檢出碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，5次得到培養(yǎng)結(jié)果后改用替加環(huán)素進(jìn)行治療，1次經(jīng)臨床藥學(xué)會(huì)診后，未進(jìn)行更換。另外3次檢出耐碳青霉烯銅綠假單胞菌，將美羅培南更換為哌拉西林鈉他唑巴坦聯(lián)用頭孢他啶。結(jié)果顯示醫(yī)院耐藥菌檢出率較低。

3.3 優(yōu)化給藥療程

本次研究中出現(xiàn)給藥療程少于其適應(yīng)癥最低治療療程的有27例，其中去掉出院、死亡和出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況以外，主要是更換了抗菌藥物。更換抗菌藥物的主要原因有：病情轉(zhuǎn)好后改用限制使用級(jí)抗菌藥進(jìn)行治療和根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果更換抗菌藥物。抗菌藥物給藥療程過長(zhǎng)的主要原因是：患者病情不見好轉(zhuǎn)的姑息治療和臨床醫(yī)師給藥療程的監(jiān)控不良導(dǎo)致。同時(shí)，審方藥師不便于進(jìn)行給藥療程的合理性審核也使得給藥療程合格率難以保證。特殊使用級(jí)抗菌藥物療程過短難以獲得滿意療效，而過長(zhǎng)易引起細(xì)菌耐藥的發(fā)生，一味地延長(zhǎng)給藥時(shí)間和不合理地更換抗菌藥物不利于患者的治療。下一步本院將嘗試使用醫(yī)院信息管理(HIS)系統(tǒng)的輔助審核功能，對(duì)超過或低于合理給藥療程的醫(yī)囑進(jìn)行提示，從信息系統(tǒng)上協(xié)助本院提高給藥療程合格率。

4 結(jié)語

本院建立的萬古霉素、美羅培南和替加環(huán)素3種特殊使用級(jí)抗菌藥物DUE具有較好的可操作性和實(shí)用性。在評(píng)價(jià)指標(biāo)的落實(shí)過程以及臨床藥師參與臨床溝通得到的反饋中發(fā)現(xiàn)，臨床普遍接受本研究提出的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)個(gè)別臨床科室提出的意見進(jìn)行匯總后，發(fā)現(xiàn)DUE存在的主要問題之一在于靜脈滴注時(shí)間不易統(tǒng)計(jì)，操作性較低，目前只能通過患者的臨床治療單估算藥物的靜脈滴注時(shí)間，工作量大且無法得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。從DUE標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果得知，本院萬古霉素、美羅培南和替加環(huán)素3種藥物的合理應(yīng)用情況整體良好。通過臨床藥師的會(huì)診干預(yù)和靜脈用藥調(diào)配中心的醫(yī)囑審核，本院3種藥物的適應(yīng)癥、給藥途徑、溶劑選擇、用法用量和聯(lián)合用藥合理率均在90%以上。通過HIS的優(yōu)化和自動(dòng)限制，保證其特殊使用級(jí)抗菌藥物醫(yī)師處方權(quán)合格率達(dá)100%。3種藥物的治愈率良好，耐藥菌檢出較少，也從另一方面反映本院抗菌藥物使用的合理性較高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[15]，萬古霉素谷濃度與血肌酐值呈線性相關(guān)，提示當(dāng)萬古霉素谷濃度值升高到一定范圍后，其谷濃度值越高，腎功能下降越明顯。有效的血藥濃度檢測(cè)可以提高臨床抗菌藥物的安全性和有效性，本研究中出現(xiàn)的萬古霉素引起的腎功能下降等不良反應(yīng)，也可以通過血藥濃度檢測(cè)減少其發(fā)生率。下一步本院將繼續(xù)推進(jìn)個(gè)體化用藥的建設(shè)，增加血藥濃度監(jiān)控覆蓋率，不斷提升本院抗菌藥物應(yīng)用的合理性，堅(jiān)持不懈地為患者合理用藥而努力。