71例肝膿腫臨床及病原學特點分析

毛玉巧 付喜花

廣州市番禺區中心醫院感染科(廣州 511400)

在世界許多地方肝膿腫(PLA)仍是一種潛在威脅生命的疾病，特別是在亞洲。肝臟在人體中擔當重要作用，參與體內蛋白質、脂類及糖類等物質的代謝，同時在藥物、酒精及毒物等的體內代謝過程也發揮重要作用。但是肝臟同時也是各種致病因子或疾病常侵襲的器官。在北美、美國和臺灣的相關研究表明，肝膿腫的發生率為每10萬人年 2.3～17.59[1- 3]。曾經大腸桿菌是主要的肝膿腫病原體;然而在過去的30年里，世界范圍內的主要病原體已經逐步向肺炎克雷伯菌轉移[4 - 8]。盡管在微生物技術高速進展的今天，有些患者病原體仍不能明確。本人回顧近2年來番禺區中心醫院收治的71例肝膿腫患者的臨床資料并進行統計分析，以期為臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

患者及定義：從該院病歷數據庫選擇近兩年來所有出院診斷為肝膿腫患者。肝膿腫的診斷是根據臨床表現、實驗室檢查結果和影像學檢查如計算機斷層掃描、超聲檢查或磁共振成像。微生物學數據從至少1組在開始使用抗生素前獲得的血液培養或從侵入性操作獲得的膿液中收集。如果在使用抗生素之前獲得的初始血液培養或通過侵入性操作獲得的膿液中沒有微生物生長，則考慮為病原體培養陰性。多重微生物感染的定義是指從血液或膿液培養出2種或以上病原體。如果肝膿腫患者出現肝外膿腫，如眼內炎、中樞神經系統感染、肺膿腫和皮膚或軟組織感染，則定義為侵襲性膿腫。侵入性操作包括直接抽吸、經皮引流和手術干預。

1.1 一般資料

收集2019年1月—2020年11月我院確診肝膿腫患者的臨床資料，共計71例。

1.2 納入標準

①患者有發熱、寒戰、上腹痛、肝區叩擊痛等臨床表現及體征；②影像學檢查證實肝膿腫病灶；③所有患者均進行外周血或穿刺液培養；④除外明確診斷的阿米巴肝膿腫、真菌性肝膿腫等。

1.3 統計學處理

應用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析，計數資料以例數n表示，兩組間比較采用卡方檢驗。計量資料以均值±標準差的方式進行，對于正態分布采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料

71例肝膿腫患者，其中手術引流62例，61例經皮穿刺引流，1例巨大膿腫行開腹手術。病原體培養陽性率83.1%(手術組90.3%，非手術組25%)。

病原體培養陰性組年齡中位數65 (P25-P5：53.25～74)歲，病原體培養陽性組年齡中位數57 (P25-P5：46～67)歲，不同組別年齡差異無統計學意義(Kolmogorov-SmirnovZ=1.249，P=0.088)。

肺炎克雷菌肝膿腫組(肺克組)年齡中位數58 (P25-P5：46～67)歲，其他病原體組(非肺克組)年齡中位數54 (P25-P5：45～66)歲，不同組別年齡差異無統計學意義(Kolmogorov -Smirnov Z=0.612，P=0.848)。但肺炎克雷伯菌組合并糖尿病的比率更高，兩組間差異有統計學意義(P=0.007)。

表1 肝膿腫患者的基線特征比較 例(%)

2.2 病原學特點

病原體培養陽性組PCT和AST水平高于陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)。培養出致病菌中肺炎克雷伯桿菌屬46例(80.0%)，其次為鏈球菌10例(16.9%)，大腸埃希菌3例(5.1%)，梭桿菌1例(1.7%)，脆弱擬桿菌1例(1.7%)。多數為單一病原體感染，只有2例多重感染。肺炎克雷伯菌屬肝膿腫與其他病原體組相比，合并糖尿病的風險更高(P=0.007),PLT、PCT、ALT、AST升高(P<0.05)，而白蛋白水平下降(P=0.025)。所有患者予藥物治療聯合膿腫引流后多數預后良好，其中7例患者膿腫全身播散，引起侵襲性膿腫，遺留不同程度后遺癥。

表2 肝膿腫患者的實驗室及部分臨床特征比較

3 討 論

近年來微生物檢測技術高速發展，但仍有部分肝膿腫無法明確具體病原體。有關肝膿腫病原學研究表明，膿液培養對陽性球菌的敏感度為90%，對陰性桿菌的敏感度為52%。然而，血培養對革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陰性桿菌的敏感度僅為30%和39%[9]。本研究中病原體培養陽性率(包括膿液培養、血培養)83.1%，臨床對病原體陰性肝膿腫缺乏關注，相關研究有限。本研究評價培養陰性肝膿腫患者與培養陽性肝膿腫患者的臨床特征，發現雖然病原體陰性組的PCT水平較低(P=0.008)， 但是在住院時間及嚴重并發癥包括休克、敗血癥、遷徙膿腫致殘等方面，兩組之間并無差別(P> 0.05)，需要臨床高度重視。

歷史上，大腸桿菌(E.coli)是主要的病原體，特別是西方國家，常由大腸埃希菌、鏈球菌和厭氧菌混合感染。但近30年來病原學變遷明顯。我國建國初期以阿米巴肝膿腫為主，后60年代后大腸埃希菌、球菌所致肝膿腫逐步增多，自90年代以來，隨著人民生活水平改善，肺炎克雷伯桿菌肝膿腫自臺灣首次報道以來至今已成為我國肝膿腫最常見病原體。

肺炎克雷伯桿菌定植于人類呼吸道及腸道，病理狀態下可以穿過腸黏膜屏障，經由門靜脈系統進去肝臟。當人體抵抗力下降時病原體迅速繁殖，引起肝膿腫。在包括美國在內西方國家，肺炎克雷伯菌肝膿腫其作為一種具有獨特臨床特征的新發疾病，有關報道近年也有所增加，但多見于亞裔人群[10]。我國不同經濟發展區域稍有差別。臺灣地區肝膿腫中克雷伯氏菌感染率甚至達到79.9%[2]。這與區域經濟發展水平相一致。而國內經濟水平較低的地區感染大腸埃希菌的頻率則相對高于經濟水平較高的地區[11]。廣州經濟發展水平居全國領先，本研究回顧性分析我院近2年來收治肝膿腫病例，其中肺炎克雷伯桿菌占比80.0%。

肝膿腫常見合并癥包括膽道疾病、糖尿病等[12]。本研究中糖尿病合并率54.9%、膽道疾病56.3%、肺部感染67.6%。 有研究表明，在經濟發達地區，糖尿病的患病率與區域經濟發展水平相一致[13]，糖尿病的高發病率與肺炎克雷伯桿菌感染有關。本研究中肺炎克雷伯組與非肺炎克雷伯菌亞組之間，糖尿病的發病率有明顯差別。相對于非肺克雷伯氏菌肝膿腫，糖尿病(DM)是肺炎克雷伯氏菌肝膿腫[14]更重要的危險因素。糖尿病病人本身免疫存在缺陷，血管內膜異常，加之較高的血糖導致炎性細胞的趨化功能減弱，細菌生長迅速，為肺克菌通過血流播散甚至感染其他臟器提供了環境條件。這可能也是經濟水平較高的地區比經濟水平較低的地區更容易感染克雷伯氏菌的原因之一。

與普通肝膿腫不同，近年來有關侵襲性肝膿腫的報道越來越多，這一人體內的正常寄植菌，在抵抗力下降特別是同時合并糖尿病的患者中，破壞力極大，可引起轉移性多器官感染，包括眼內炎和中樞神經系統感染，如果沒有及時和適當的治療，可能導致災難性的結果[15-16]。因其具有較強的強襲性，又被稱為高毒力肺炎克雷伯菌(hvKP)，主要見于亞裔居民，可能與亞裔人種中腸道內定植的肺炎克雷伯菌內攜帶基因不同有關。本研究中7例肝膿腫全身侵襲患者中6例(85.7%)發生在糖尿病患者中，侵犯眼睛、四肢、生殖器等并遺留不同程度殘疾。

肝膿腫的最佳治療方法是膿腫引流，同時給予抗生素覆蓋革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽性球菌和厭氧菌[17-18]。從經驗上看，第三代頭孢菌素聯合甲硝唑或β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑是推薦使用的首選藥物，之后根據培養結果和抗菌藥物敏感性進行調整。目前對微生物培養陰性的肝膿腫研究有限，尚無臨床實踐指南。本研究中，培養陽性患者中出現5例耐藥菌，主要表現為對四環素類、阿奇霉素、復方新諾明耐藥，其中1例出現超廣譜β-內酰胺酶陽性。第三代頭孢菌素是所有肝膿腫患者最常使用的抗生素，但其中15例患者治療過程中升級抗生素為碳青霉烯類。說明在臨床實踐中，醫生有一些困難選擇抗生素，特別是對肝膿腫病原體陰性者，臨床醫生可能會想要更廣泛地使用，更新、更昂貴的抗生素。

綜上所述，肺炎克雷伯菌已成為肝膿腫占比第一菌群，所有肝膿腫病例都應考慮肺炎克雷伯菌的可能，對糖尿病患者注意篩查有無全身轉移膿腫，并應采用適當的抗生素治療。本研究對臨床醫生早期識別、啟動正確經驗性治療、及微生物預判等方面提供參考。