玻璃體切除術聯合玻璃體腔注射曲安奈德治療特發性黃斑前膜療效觀察

林 翎 盧毓敏 馬勝生

暨南大學附屬廣州紅十字會醫院(廣州 510220)

黃斑前膜(macular epiretinal membrane, MEM)是臨床中常見的眼部疾病，多發生在50歲以上人群中，是一種無血管纖維細胞增生性膜沿黃斑內界膜表面生長，其結構包含視網膜膠質細胞、纖維性星形膠質細胞、Müller細胞、巨噬細胞和視網膜色素上皮(RPE)細胞等[1]，特發性黃斑前膜的確切發病原因和形成機制當前仍不明確，通常與黃斑界面異常和玻璃體后界膜脫離密切相關[2]，早期癥狀不明顯，隨著前膜的進展，會使黃斑部的結構發生異常改變，最終導致不同程度的視力損害和視物變形，并且MEM患者的視力隨著疾病嚴重程度的加重而降低[3]。臨床上一般將黃斑前膜分為兩類：特發性黃斑前膜和繼發性黃斑前膜。其中特發性黃斑前膜約占80%[4]，近些年其發病率逐漸增加，并有年輕化趨勢。光學相干斷層掃描技術(OCT)具有無創、快速、操作簡便和可重復性強等優點，在黃斑前膜的診斷、評估預后和術后隨訪中應用越來越廣泛，越來越成為黃斑前膜診斷的重要指標。目前特發性黃斑前膜的治療尚無同一標準，其中玻璃體切除聯合黃斑前膜剝除及內界膜剝除術是治療特發性黃斑前膜的有效手段，并在近年臨床中廣泛應用，多數黃斑前膜患者常伴有黃斑水腫，影響術后視力恢復[5]。炎性化合物可以增加黃斑部的通透性及影響血-視網膜屏障被認為是導致黃斑水腫的原因，因此，抗炎治療是解決黃斑水腫的有效途徑。IL- 6是一種表現炎癥反應的敏感性及特異性較高的細胞因子，在調節免疫反應和誘導急性炎癥反應中起重要作用，與血清相比，眼內液中IL- 6值能更可靠的反映眼內炎癥免疫情況[6]，因此房水中IL- 6水平可作為炎癥反應及抗炎療效的觀察指標。目前已有研究證明[7]，TA具有較強的抗炎及抑制細胞增生等效果，在眼內注射后分布更均勻，吸收更高效。為了進一步研究玻璃體切除聯合前膜剝離及內界膜剝離以及玻璃體腔內注射TA對治療黃斑前膜患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年1月—2020年1月我院收治的特發性黃斑前膜患者38例(38眼)作為研究對象，隨機將患者分為治療組(18例，18眼)與對照組(20例， 20眼)。其中男17例(17眼)，女21例(21眼)；年齡38～69歲，平均(61.3±3.5)歲；病程4～47個月，平均(21.2±6.1)個月；術前黃斑中心凹厚度307.8～495.3 μm，平均(392.7±71.7)μm。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。所有選入對象簽署知情同意書，患者與家人均知情并配合本次研究。本研究經醫院倫理委員會審查通過。

1.2 選入標準

納入標準：①經光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及眼底照相確診為IMEM的患者。②非接觸眼壓計(NCT)測量眼壓≤21 mmHg。③術前完善最佳矯正視力(BCVA)。④具有手術指征，并由同一醫生完成手術。④依從性好、堅持隨訪者。

排除標準：①繼發性黃斑前膜。②青光眼、合并視神經病變。③黃斑裂孔、黃斑性病變。④屈光間質渾濁影響觀察。⑤既往眼部手術史、視網膜激光光凝史、鞏膜外冷凝史的患者。⑥全身合并嚴重慢性病、年老體弱不適合檢查及手術患者。⑦對熒光素鈉造影劑過敏患者。⑧依從性差、不能定期復診的患者。

1.3 觀察指標

(1)觀察并記錄：BCVA、NCT、OCT、CMT、房水IL- 6。所有眼科檢查均由同一名操作熟練的技師完成，并由同一名眼底病專家閱片。房水IL- 6檢測由同一位經驗豐富的檢驗師檢驗。(2)療效觀察：①視力提高程度：統計并計算兩組患者治療1、3、6月后BCVA提高程度，視力越好者BCVA值越大。②黃斑水腫程度：測量兩組患者治療前及治療1、3、6月后的CMT值，黃斑水腫越嚴重者CMT值越大。③眼內炎癥反應程度：測量兩組患者治療前及治療1、3、6月后房水IL- 6濃度，炎癥反應越重者房水IL- 6濃度水平越高。(3)不良反應觀察：關注患者兩組患者治療期間有無視網膜脫離、眼內炎、玻璃體積血、黃斑裂孔、青光眼等并發癥。

1.4 手術方法

兩組患者術前均對術眼滴用廣譜抗生素(4/日)，所有手術均由同一名醫生在球后神經阻滯麻醉下完成，用25G穿刺刀做常規PPV三切口，用無菌30G針頭連接1 mL注射器，抽取前房液0.1 mL，作為術前房水標本立即送檢，再將25G灌注管插入套管中，固定并確保其在玻璃體腔內，首先切除玻璃體，然后用吲哚菁綠(ICG)染色，再剝除上下血管弓內的黃斑前膜及內界膜。治療組在手術結束時玻璃體腔內注入0.02 mL(0.8 mg)醋酸曲安奈德注射液(生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20033525；規格1 mL：40 mg)，對照組在手術結束時玻璃體腔未注入醋酸曲安奈德注射液。

1.5 房水采集方法

術后1月、3月、6月患者隨訪時行房水標本采集：常規消毒，開瞼，無菌生理鹽水反復沖洗結膜囊，吸盡結膜囊積液，用無菌30G針頭連接1 mL注射器，抽取前房液0.1 mL，避免觸及虹膜、晶狀體和角膜內皮，然后將房水立即送檢。

1.6 術后隨訪

(1)隨訪指標：術后1月、3月、6月對所有患者進行隨訪，隨訪時記錄所有患者的BCVA、眼壓、眼底照相、OCT及CMT值、房水IL- 6水平。(2)復診預約：與患者預約下一次復診時間，確保患者按時復診。

1.7 統計學方法

2 結 果

2.1 手術前后BCVA比較

手術前治療組和對照組患者的平均BCVA分別為：0.08±0.03、0.08±0.02，比較差異無統計學意義(t=- 0.029；P=0.98)。術后1月、3月、6月，治療組患者平均BCVA分別為0.15±0.03、0.26±0.15、 0.30±0.16，對照組患者平均BCVA分別為0.12±0.02、0.15±0.09、0.18±0.11。術后1月、3月、6月治療組平均BCVA較對照組有明顯提高，差異有統計學意義(t=2.702、2.559、2.796，P=0.012、0.016、0.008)。見表1。

表1 兩組患者手術前后平均BCVA

2.2 手術前后CMT比較

手術前治療組和對照組患者的平均CMT分別為：(399.44±85.51)、(386.65±54.57)μm，比較差異無統計學意義(t=0.543；P=0.591)。術后1月、3月、6月，治療組患者平均CMT分別為(317.50±78.52)、(274.56±27.50)、 (262.56±21.48)μm，對照組患者平均CMT分別為(370.55±51.52)、(324.50±51.62)、(306.55±49.48)μm。術后1月、3月、6月治療組平均CMT較對照組有明顯降低，差異有統計學意義(t=- 2.433、- 3.773、- 3.616，P=0.021、0.001、0.001)。見表2。

表2 兩組患者手術前后平均CMT

2.3 手術前后房水炎癥因子水平比較

手術前治療組和對照組患者的平均IL- 6水平分別為：(67.35±10.33)、(67.54±15.72)pg/mL，比較差異無統計學意義(t=- 0.041；P=0.967)。術后1月、3月、6月，治療組患者平均IL- 6水平分別為(42.17±16.28)、(30.72±25.61)、(25.29±11.49)pg/mL，對照組患者平均IL- 6水平分別為(52.84±10.48)、(45.77±16.27)、(39.54±22.57)pg/mL。術后1月、3月、6月治療組平均IL- 6水平較對照組有明顯降低，差異有統計學意義(t=- 2.428、- 2.136、- 2.488，P=0.020、0.041、0.019)。見表3。

表3 兩組患者手術前后平均IL- 6水平

2.4 兩組患者術前眼壓均正常，在術后1月內，治療組術后眼壓>21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)有1例，對照組術后眼壓>21 mmHg有2例，予以降眼壓藥物后，眼壓在術后1周內均恢復正常，兩組患者在術后1月、3月、6月時眼壓均正常。兩組患者手術前后眼壓變化差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 手術后各組患者均未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離、青光眼、黃斑裂孔等并發癥。

圖1 治療組術前OCT

圖2 治療組術后6月OCT

圖3 對照組術前OCT

圖4 對照組術后6月OCT

3 討 論

黃斑前膜(MEM)的發病原因目前尚未統一，其中被廣泛接受的理論是因為玻璃體后脫離(PVD)使視網膜內界膜造成損傷，導致視網膜來自視網膜底層的膠質細胞、RPE細胞和成纖維細胞等發生遷移并在黃斑及其附近視網膜表面增生而形成的一種纖維膜。當黃斑前膜發展增厚并累及黃斑中心凹時，根據黃斑皺褶、水腫的情況，可有不同程度的視力下降與視物扭曲等視功能改變[8]。對于黃斑前膜的治療，單純藥物治療效果較差，目前臨床治療中多采取玻璃體切除聯合內界膜剝除的治療方式[9-10]。在手術方式選擇上聯合內界膜剝除術已成為一種趨勢，在本研究中，兩組患者均在術中行內界膜剝除，內界膜的剝除可更加徹底的解除黃斑部位的牽拉，改善黃斑代謝，從而加快黃斑水腫消退并提高視力；并且也可使黃斑部細胞的移行增殖失去支架，進而有效抑制黃斑前膜復發[11]。

相關研究指出[12]，玻璃體視網膜手術后，由于炎癥導致視網膜外叢狀層和內核層之間的視網膜毛細血管的漿液性滲出等情況會導致黃斑水腫。TA于上世紀80年代開始用于眼科治療，作為長效糖皮質激素類藥物，其有眼內局部濃度高、作用時間長等優點，通過降低毛細血管的通透性，阻止炎性細胞向炎性部位擴散，從而實現減輕炎癥反應的發生。相關研究表明[13-14]，TA半衰期比較短，約為3.2天，TA在玻璃體切除后可在眼內均勻分布，可使TA在眼內的吸收更加高效。TA具有較強且持久的抗炎及抑制細胞增生的優點，可減少術后炎癥反應，從而使得在黃斑前膜剝除后，玻璃體腔內注射TA可減少黃斑水腫的發生和減輕水腫的程度，達到促進視力恢復的效果。本研究結果顯示，術后1月、3月、6月治療組和對照組的平均BCVA均高于術前，且治療組高于對照組，術后3月較術后1月相比，有明顯提高，但術后6月較術后3月相比，提高不明顯，趨于穩定狀態。術后1月、3月、6月治療組和對照組的平均CMT水平均較術前降低，但治療組低于對照組。術后1月、3月、6月治療組和對照組的平均IL- 6水平均較術前降低，術后1月及3月時，治療組的平均IL- 6明顯低于對照組，術后6月時差距縮小，并趨于穩定狀態。表明IMEM患者采用玻璃體切除聯合內界膜剝除術同時聯合玻璃體腔注射TA治療，可有效提升患者術后視力、減輕術后黃斑水腫、降低炎癥反應等情況，與對照組相比，治療組術后可取得更好的療效。

在過去幾年中，分析眼內液體中各類細胞因子水平在各種眼部疾病中大量研究[15-17]，有研究顯示，細胞因子IL- 6在玻璃體液和前房液中水平類似，具有一定程度的相似性[15],因此，某些眼后段的疾病(如:糖尿病性視網膜病變)可以通過檢測房水細胞因子IL- 6水平代替檢測玻璃體液中IL- 6細胞因子水平，此外房水比玻璃體獲取更加安全、方便[18]。IL- 6蛋白的表達受位于染色體7p21上的IL- 6基因調控，可誘導肌動蛋白重新排列、使細胞間縫隙連接增大，從而增加血管壁的通透性[19]；IL- 6還可以增強VEGF的表達[20]，間接促使新生血管增生、血管通透性增加，從而增加血-腦屏障的通透性，并最終引起黃斑水腫的發生。本研究結果顯示，術后1月、3月、6月治療組比對照組的平均房水IL- 6水平低，表明房水IL- 6水平與黃斑水腫程度密切相關；治療組術后1、3、6月房水IL- 6水平與CMT呈正相關，表明玻璃體腔內注射TA能明顯減輕術后眼球內炎癥反應水平。

綜上所述，玻璃體切除術聯合內界膜剝除是治療IMEM的有效治療方式，與此同時術中玻璃體腔內注射TA可穩定有效提升患者術后視力水平、快速減輕黃斑水腫及降低眼內炎癥水平。關于本研究不足之處，近年來新型眼科檢查-光學相干層析血管造影(OCTA)主要在眼底血管疾病診斷中應用，可檢測視網膜淺層、深層血流密度及黃斑中心凹無血管區面積，我們可在下一步研究中將OCTA檢查作為黃斑、視網膜疾病治療的療效觀察指標，更精細地評估黃斑區功能，可將其作為接下來的研究方向。另外鑒于本研究樣本量有限，后期應加大樣本量,增加多個觀察指標，延長隨訪時間，進一步分析玻璃體切除聯合內界膜剝離與TA注射對特發性黃斑前膜患者的療效。