高危胃腸外間質瘤臨床特征及預后分析

李通，殷向陽，米吾楠，劉偉強，張朕，姜建武，劉琪，符洋

(鄭州大學第一附屬醫院 胃腸外科，河南 鄭州 450052)

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一類起源于胃腸道的間葉源性腫瘤，Mazur等[1]較早提出間質性腫瘤的概念。GIST好發于中老年人[2]，可發生于消化道的任何部位，也有少部分原發于網膜、腹膜后、腸系膜、陰道等部位，Miettinen等[3]將這部分原發于胃腸道外的生物學活性類似GIST的軟組織腫瘤統稱為胃腸外間質瘤(extragastrointestinal stromal tumor，EGIST)，其發病率較低，約為GIST的1%～7%，多為惡性。對于高危EGIST和高危GIST的發病率、發病機制及預后尚無統一結論，現有文獻多為個案報道[4-6]。本研究選取41例高危EGIST和121例高危GIST患者進行對比，探討高危EGIST的臨床病理特征及影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2011年12月至2016年12月于鄭州大學第一附屬醫院確診并接受手術治療的高危EGIST患者和高危GIST患者為研究對象。(1)納入標準：首次接受手術治療；術后病理證實為高危險度分級的GIST；未合并其他腫瘤；術后成功隨訪。(2)排除標準：術前已發現有遠處轉移；合并其他嚴重的全身性疾病；處于妊娠或哺乳期。共納入41例高危EGIST患者、121例高危GIST患者。

1.2 收集指標收集患者年齡、性別、腫瘤大小、CD34表達情況、Ki-67指數、腫瘤位置、手術方式等信息及影像和病理學資料。41例高危EGIST患者術前均完善相關影像學檢查，其中39例(95.12%)患者術前接受CT檢查，2例(4.88%)患者手術前接受超聲檢查。所有影像學資料均由至少2名高年資放射科醫師閱片，評價內容主要包括腫瘤位置、大小、形態、與周圍組織的關系、有無轉移等。

1.3 隨訪所有患者均通過門診、住院或電話隨訪，隨訪起點為病理確診的時間，隨訪終點為術后第1次發現腫瘤復發的時間，記錄無進展生存期(progression free survival，PFS)。隨訪截止時間為2020年7月1日。

1.4 統計學方法應用SPSS 26.0軟件進行統計分析，不符合正態分布的計量資料以中位數表示，計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，應用Kaplan-Meier法計算生存率，通過log-rank檢驗判斷生存曲線間差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高危EGIST患者一般資料41例高危EGIST患者中男22例(53.66%)，女19例(46.34%)，男女比例約為1.16∶1，年齡22～80歲，中位年齡61歲。常見臨床表現為腹脹[46.34%(19/41)]、腹痛[29.27%(12/41)]、腹部不適[24.39%(10/41)]、腹部包塊[19.51%(8/41)]，3例(7.32%)為體檢時發現。腫瘤位置以腹膜后及腸系膜多見，分別占51.22%(21/41)、29.27%(12/41)，盆腹腔占19.51%(8/41)，其中3例位于網膜，3例位于陰道，2例位于盆腹腔其他部位。腫瘤直徑為2～30 cm，中位直徑為10 cm。手術方式以開放手術為主，占80.49%(33/41)，腹腔鏡手術占19.51%(8/41)。

2.2 高危EGIST影像及病理學檢查結果高危EGIST患者CT顯示：腫瘤形態不規則，增強掃描可見瘤體不均勻強化，多見囊性變或液化壞死區(見圖1)。陰道高危EGIST患者超聲上多表現為內含血流信號的低回聲結節(見圖2)。病理學檢查顯示：32例(78.05%)呈橢圓形或類圓形，9例(21.95%)為分葉狀；28例(68.29%)切面呈灰白色，13例(31.71%)切面呈灰白、灰紅色；光鏡下35例(85.37%)可見梭型細胞，4例(9.76%)可見上皮樣細胞，2例(4.88%)為混合型(見圖3)。

A.腫瘤位于腹膜后，可見不均勻強化；B.腫瘤位于腸系膜，部分瘤體液化壞死。

腫瘤位于陰道后壁。

A.梭性細胞型；B.上皮樣細胞型；C.混合細胞型。

2.3 EGIST與GIST患者臨床特征比較EGIST組腫瘤直徑>10 cm者、CD34陰性者、接受開放手術者占比高于GIST組(P<0.05)。兩組性別、年齡、Ki-67指數差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 高危EGIST與高危GIST患者臨床特征 對比[n(%)]

2.4 生存分析高危EGIST患者隨訪時間為9～103個月，中位隨訪時間為51個月，PFS為9～92個月，10例患者復發轉移，6例為男性，4例為女性，3例于術后1 a內復發。復發轉移的患者中6例(60.00%)原發于腸系膜，4例(40%)原發于腹膜后；復發轉移的部位包括肝臟5例(50.00%)、腹腔3例(30.00%)、盆腔2例(20.00%)；復發證據包括影像學檢查及穿刺或二次手術后病理結果；8例(80.00%)為開放手術后復發，2例(20.00%)為腹腔鏡手術后復發。高危EGIST患者PFS短于高危GIST患者(χ2=6.912，P=0.009)。見圖4。

圖4 高危EGIST與高危GIST患者無進展生存期(PFS)比較

2.5 預后分析分析高危EGIST患者性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、Ki-67指數、CD34表達量、手術方式對患者預后的影響，結果顯示腫瘤位置(χ2=8.337，P=0.015)和Ki-67指數(χ2=10.875，P=0.001)是高危EGIST患者復發的危險因素，腫瘤位于腸系膜、Ki-67指數>10%的患者更易復發，見圖5、6。性別、年齡、腫瘤直徑、CD34表達、手術方式對患者預后影響不大(χ2=0.688，P=0.407；χ2=1.702，P=0.192；χ2=2.046，P=0.153；χ2=0.054，P=0.816；χ2=0.024，P=0.878)，見圖7～11。

圖5 高危EGIST患者不同部位腫瘤的生存曲線

圖6 高危EGIST患者不同Ki-67指數的生存曲線

圖7 高危EGIST患者不同性別的生存曲線

圖8 高危EGIST患者不同年齡的生存曲線

圖9 高危EGIST患者不同腫瘤直徑的生存曲線

圖10 高危EGIST患者不同CD34表達的生存曲線

圖11 高危EGIST患者不同手術方式的生存曲線

3 討論

EGIST是發生于胃腸道外的間葉源性腫瘤，以發生于腸系膜、腹膜后以及網膜為主[7-9]，亦少量見于肝臟、胰腺及陰道等部位[10-12]。EGIST與GIST的發病在性別分布方面無明顯差異，均為男性多于女性，本研究中男∶女約為1.16∶1。EGIST與GIST存在多方面差異，EGIST患者較少出現消化道出血等典型的胃腸道癥狀，本研究中EGIST患者首發臨床表現主要是腹痛、腹部腫塊或其他腹部不適。因早期無典型的胃腸道表現且腹腔或腹膜后空間較大，早期EGIST不易診斷，易致病情延誤，導致初診時腫瘤體積已較大，本研究中EGIST患者中腫瘤直徑>10 cm者占比即高于GIST患者。

超聲和CT檢查有助于明確EGIST的診斷[13-14]，能夠評判腫瘤部位、性質、大小、形態及與周圍組織的關系。本研究中39例EGIST患者術前接受CT檢查，陽性率為100%，部分患者術前CT檢查顯示部分瘤體已有液化或壞死，這可能與腫瘤體積較大、部分瘤體供血不足有關。Choi等[15]認為CT是評判腫瘤大小或腫瘤密度微小變化的敏感且特定的方法。在隨訪的過程中，10例 EGIST患者復發，其中8例是通過CT檢查發現的，這也體現出CT檢查在高危EGIST患者診療中的價值。

外科手術切除原發腫瘤已被證實為GIST的有效治療方案[16]，微創技術的進步也讓腹腔鏡手術應用于EGIST患者的治療，但開放手術仍是當前臨床醫生應用最多的治療方案。本研究中高危EGIST患者與高危GIST患者手術方式差異有統計學意義，高危EGIST患者更多接受的是開放手術治療，這可能與EGIST腫瘤位置特殊、腫瘤體積較大且更易破裂有關。同時，本研究還顯示手術方式與高危EGIST患者預后無關，與傳統開放手術相比，因高危EGIST患者腫瘤體積更大，腹腔鏡手術并不一定能獲得更清晰的操作視野和空間。

Ki-67指數是一種與細胞增殖有關的指標，已被證實為多種腫瘤預后的影響因素。部分學者認為Ki-67指數與腫瘤位置有關[17]，但本研究中EGIST組與GIST組Ki-67指數差異無統計學意義。本研究結果顯示，高Ki-67指數是高危EGIST患者預后的危險因素，但Ki-67指數能否作為評估高危EGIST患者預后的指標還需要更多的研究來證實。對于Ki-67指數較高的患者，提倡進行更為完善的復查，如縮短術后復查周期，以更早地發現腫瘤的復發或轉移。

不同部位的EGIST患者預后不同，其中來源于腸系膜的腫瘤與來源于其他部位的腫瘤預后差異有統計學意義，來源于腸系膜的EGIST患者3 a復發轉移率約為50.00%，比其他部位預后更差，與現有文獻報道[3]相符。高危EGIST患者腫瘤部位對預后的影響可能與外科手術是否達到真正意義上的R0切除有關，因網膜組織游離程度更大，術中R0切除概率更大，而腸系膜腫瘤較固定且組織血管豐富，可能會降低腫瘤的R0切除率。

對于EGIST的危險度分級，目前仍采用的是Fletcher等[18]提出的標準，但是本研究團隊在臨床工作中發現，大部分EGIST患者都屬于高危組，且本研究顯示高危EGIST患者預后較高危GIST患者差、PFS短、復發率高，現有指南標準并未區分兩者差別，如指南中未提及EGIST部位及Ki-67指數對患者預后的影響。準確全面地對EGIST患者進行危險度評級需要更多的數據支持。

高危EGIST發病率遠低于高危GIST，但是惡性程度恰恰相反，且腫瘤早期不易被發現，易導致診斷延誤。因此，建議年齡大于60歲且伴腹部隱痛等腹部癥狀的患者盡早接受腹部CT等影像學檢查，以便早期診斷及治療。

綜上所述，通過對41例高危EGIST患者與121例高危GIST患者信息進行對比，高危EGIST惡性程度更高，其預后與腫瘤位置和Ki-67指數有關，但本研究存在一定的局限性，為回顧性研究且樣本量不大，針對高危EGIST患者的進一步探索需要多中心和前瞻性研究。