GnRH-a預處理對正常血清CA125子宮內膜異位癥患者凍融胚胎移植結局的影響

張雅夢，李彩華，于 震，周 平，曹云霞

子宮內膜異位癥(endometriosis, EMs)是一種激素依賴性的臨床常見婦科疾病，也是影響女性生育力的重要疾病之一，據統計，40%～50% EMs患者合并不孕癥，目前，體外受精-胚胎移植(

in

vitro

fertilization-embryo transfer ,IVF-ET)技術與凍融胚胎移植(frozen/thawed embryo transfer, FET)已廣泛應用于EMs相關性不孕癥的治療。血清CA125抗原檢測是臨床上最常用的EMs輔助檢測生物學指標，有助于對EMs治療后療效的評價與預后的判斷，在FET前檢測血清CA125有助于判斷EMs患者移植前盆腔環境。但目前臨床常用血清CA125截斷點為35 U/ml，此截斷濃度為協助診斷卵巢惡性腫瘤濃度，EMs患者雖血清CA125濃度升高但遠低于卵巢惡性腫瘤患者，故需探測更合理的CA125截斷點輔助評估EMs患者療效及預后。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)是目前對于血清CA125高于正常值(>35 U/ml)的EMs相關性不孕癥FET治療中應用最為廣泛的預處理藥物，但其對血清CA125<35 U/ml的 EMs患者FET結局的影響并無一致結論。該研究通過分析FET前正常值內血清CA125對EMs患者臨床妊娠結局的影響及FET前行GnRH-a預處理后的妊娠結局，探討FET前行GnRH-a預處理對正常血清CA125 EMs患者FET結局的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2018年1—12月在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心因不孕癥首次行FET助孕的228例EMs患者臨床資料。所有患者FET前血清CA125值均在正常值35 U/ml以內。選取FET前未使用GnRH-a預處理的146例樣本為對照組，后期根據最佳陽性判別點分為A組(CA125小于最佳陽性判別點)與B組(CA125大于等于最佳陽性判別點)，選取FET前行GnRH-a預處理樣本的為C組(CA125大于等于最佳陽性判別點)，228例樣本中共有8例合并子宮腺肌癥，A組2例，B組3例，C組3例。納入標準：女方年齡≤35歲；經腹腔鏡或開腹手術確診中重度EMs(rAFS分期)；首次行FET治療；均行人工周期FET；男方精液檢查正常。排除標準：子宮肌瘤;多囊卵巢綜合征;生殖道畸形;疤痕子宮患者；男方重度少弱畸精癥或無精癥。

1.2 方法

1

.

2

.

1

血清CA125測定 所有患者在取卵后恢復月經的第1個周期(非月經期)內清晨空腹抽取靜脈血，采用化學發光法測定CA125值。

1

.

2

.

2

CA125截斷點選擇及分組 根據ROC曲線，取不同截斷點為陽性判別標準，計算出相應約登指數(靈敏度+特異性-1)，約登指數最大值所對應的截斷點為最佳陽性判別點。對照組中小于最佳陽性判別點的樣本為A組，大于等于該點的樣本為B組；GnRH-a組中篩選大于等于最佳陽性判別點的樣本為C組。

1

.

2

.

3

FET前內膜準備 所有研究對象在FET前2個月均未接受GnRH-a治療。GnRH-a組(C組)：根據血清CA125值(16.79～35.00 U/ml)在月經第2天(第1個周期)予以長效GnRH-a制劑(達菲林/抑那通/貝依，法國益普生/日本武田/上海麗珠3.75 mg)肌肉注射，在28～35 d后復查超聲，繼續給予第2周期處理(達菲林/抑那通/貝依3.75 mg)，后均行人工周期，在月經第2天口服戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)4～6 mg/d，月經第10天行陰道超聲監測內膜厚度及形態，并根據內膜厚度調整補佳樂劑量，當子宮內膜厚度至8～14 mm時進行內膜轉化，采用黃體酮注射(60 mg/d)或雪諾酮納陰(90 mg/d)行黃體支持，黃體支持的第5天進行D5囊胚移植。對照組(A組與B組)行人工周期，方法同GnRH-a組。

1

.

2

.

4

胚胎解凍后的黃體支持及結局判斷 移植后繼續服用地屈孕酮或芬嗎通黃片及肌肉注射黃體酮至移植后14 d，后測尿、血HCG，血HCG升高者繼續用藥至移植后30 d。移植后14 d血HCG未升高，為未著床；移植后14 d血HCG升高但復查逐漸下降至正常，為生化妊娠；移植后30 d陰道超聲見胚芽及原始心管搏動者確定為臨床妊娠，28周內妊娠丟失定義為流產。

1

.

2

.

5

胚胎評估標準 所有胚胎均為D5囊胚，按Gardner標準評分，胚胎質量不低于4BB者為優質胚胎。優質胚胎率：移植優質胚胎數/總移植胚胎數×100%。

1

.

2

.

6

助孕結局判定標準 胚胎種植率：孕囊數/總移植胚胎數×100%；臨床妊娠率：臨床妊娠周期數/總移植周期數×100%；異位妊娠率：異位妊娠周期數/總移植周期數×100%；活產率：活產周期數/總移植周期數×100%。不良結局：包括未著床，生化妊娠及流產。

2 結果

2.1 FET前血清CA125水平判別EMs患者不良結局的最佳截斷點

將對照組146個CA125值作為判別界點，等于和超過判別界點為陽性，即不良結局；低于判別界點為陰性，即妊娠成功。繪制ROC曲線并計算每個截斷點對應的敏感度、特異性及約登指數。結果，AUC為0.795(95%

CI

=0.716～0.873)，約登指數最大值為0.546，對應的CA125截斷點為16.79 U/ml。以CA125≥16.79 U/ml為依據，判別EMs患者FET不良結局的敏感度為79.6%，特異性為75%。見圖1。

圖1 EMs患者FET前血清CA125界值的ROC曲線

2.2 一般情況及FET前胚胎情況比較

根據CA125截斷點將對照組分為A組(CA125：0～16.79 U/ml)與B組(CA125≥16.79 U/ml)。GnRH-a組中CA125≥16.79 U/ml的樣本為C組。3組年齡、不孕年限、BMI基本情況指標差異無統計學意義。FET前移植胚胎數，優質胚胎率差異無統計學意義。見表1。

表1 3組EMs患者基本情況及FET前胚胎情況比較

2.3 3組FET妊娠結局比較

3組間胚胎種植率與臨床妊娠率差異有統計學意義(

P

<0.05)，A組胚胎種植率與臨床妊娠率(81.25%與78.75%)均高于B組(41.30%與39.40%)和C組(59.82%與56.10%)，且C組胚胎種植率與臨床妊娠率均高于B組(

P

<0.05)。3組間內膜厚度、異位妊娠率以及活產率差異均無統計學意義，見表2。

表2 3組FET妊娠結局比較

3 討論

血清CA125是公認的EMs輔助診斷重要指標之一。Barbieri et al研究表明血清CA125水平升高與中重度EMs之間的關系，用于早期識別風險升高者。有研究表明，糖類抗原CA125來源于內膜和間皮細胞，異位內膜對CA125有很強的分泌能力，且血清CA125水平是對EMs治療效果的預測與判斷的指標。近期有研究指出，血清CA125可預測EMs患者的不孕風險，其水平升高可使EMs患者不孕的風險增加。目前臨床常用的血清CA125截斷值為35 U/ml，其敏感度在14%～17%之間。Kitawaki et al研究結果顯示以20 U/ml為截斷值時診斷EMs的準確性最高(78.8%)，診斷價值最高(61.2%)。Nisenblat et al在一項Meta分析中指出CA125截斷值為16.0～17.6 U/ml時對EMs診斷價值最高，其平均敏感度95%，平均特異性91%。Zhu et al研究表明截斷值為18.25 U/ml時，診斷價值最高。這些均表明診斷EMs的CA125截斷點要小于35 U/ml。目前對于EMs合并不孕癥患者，CA125正常值內(<35 U/ml)是否有必要在移植前進行治療目前并無相關報道。該研究選擇血清CA125值16.79 U/ml為最佳截斷點，通過對照組內A組(0～16.79 U/ml)與B組(16.79～35 U/ml)妊娠結局相關指標的對比，得出兩組之間胚胎種植率與臨床妊娠率差異有統計學意義，但異位妊娠率與活產率差異無統計學意義，說明以血清CA125值為16.79 U/ml作為臨界點判別EMs患者IVF-ET結局有其相應臨床意義。

該研究對入組的3組的基本情況(年齡、不孕年限、BMI)以及移植前部分指標(移植胚胎數、優質胚胎率)進行統計學分析，顯示差異均無統計學意義。有研究指出，年齡是影響EMs結局的重要指標，該研究以年齡<35歲作為納入標準，故降低了年齡帶來的影響。有研究指出，FET選擇D5囊胚移植有利于在最少周期內獲得妊娠，故降低了胚胎的影響。

GnRH-a是目前臨床上EMs藥物治療應中用最為廣泛的藥物。已知GnRH-a對GnRH-a受體有高親和力，與大部分GnRH-a 受體結合，長期應用后使GnRH-a受體下調，垂體處于去敏感狀態，促性腺激素的分泌大幅下降，抑制卵巢活性，降低甾體激素分泌，降低盆腔微環境炎性因子水平，使內異灶萎縮，提高內膜容受性，有利于卵泡發育及胚胎種植。ESHRE指南也將GnRH-a預處理作為EMs患者的推薦治療方法。

GnRH-a對EMs合并不孕癥患者的臨床結局的改善作用在多篇研究中已有報道。Surrey et al研究表明，EMs患者在FET前行GnRH-a預處理聯合激素替代治療(HRT)可提高胚胎種植率以及臨床妊娠率。朱晗璐 等也得到相似結論，并且通過妊娠結局相關因素的多因素分析提出GnRH-a預處理對EMs患者FET有保護作用。不同的是，張群芳 等研究表明，GnRH-a+HRT組子宮內膜厚度高于HRT組，但HRT胚胎種植率與臨床妊娠率均高于GnRH-a+HRT組。該研究表明3組間FET前內膜厚度、異位妊娠率以及活產率差異均無統計學意義，但異位妊娠率在數值上，A組與C組均明顯低于B組；B組與C組之間胚胎種植率及臨床妊娠率差異有統計學意義(

P

<0.05)，表明血清CA125值>16.79 U/ml的EMs患者在FET前行GnRH-a預處理可提高胚胎種植率與臨床妊娠率，但活產率無明顯影響。C組與A組之間妊娠結局各項指標比較差異均無統計學意義，表明血清CA125值>16.79 U/ml 的EMs患者FET前行GnRH-a預處理可達到與血清CA125值<16.79 U/ml FET前未行GnRH-a預處理的相似的臨床結局，GnRH-a預處理對血清CA125值偏高EMs患者具有臨床意義。