生物標志物在特發(fā)性炎癥性肌病相關(guān)間質(zhì)性肺炎中的預(yù)后價值

金穎昭，謝茂盛，周瀅波，金 莉，馬 艷，李向培，汪國生，厲小梅

特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)是一種全身性自身免疫性疾病，其亞型包括皮肌炎(dermatomyositis, DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)、包涵體肌炎和免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎。PM的特點是進行性對稱性近端肌無力，當(dāng)出現(xiàn)皮膚受累時稱為DM。間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia, ILD)是IIM常見的肺部并發(fā)癥，與預(yù)后惡化有關(guān)。近年來，有研究表明中性粒細胞/淋巴細胞值(NLR)、血小板/淋巴細胞值(PLR)、單核細胞/淋巴細胞值(MLR)和C反應(yīng)蛋白/白蛋白值(CAR)在IIM的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。然而，在特發(fā)性炎癥性肌病相關(guān)間質(zhì)性肺炎(idiopathic inflammatory myopathies associated interstitial pneumonia, IIM-ILD)患者中此類研究較少。因此，該研究探討了NLR、PLR、MLR和CAR在預(yù)測IIM-ILD患者預(yù)后中的價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2017年1月—2019年8月在安徽省立醫(yī)院診斷為IIM的368例患者的臨床資料。PM/DM符合Bohan和Peter1975年診斷標準。參考美國呼吸協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會制定的分類標準，ILD通過典型的HRCT表現(xiàn)診斷。HRCT典型的間質(zhì)性改變表現(xiàn)包括實變、蜂窩、磨玻璃影等。排除139例無ILD的患者，112例患者因缺少有關(guān)特異性抗體的基線數(shù)據(jù)(

n

=76)或存在惡性腫瘤(

n

=36)而被排除在外。比較隨訪期間生存和死亡兩組IIM-ILD患者的臨床和實驗室結(jié)果。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已經(jīng)通過該研究申請。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集的數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學(xué)資料，臨床、實驗室資料和糖皮質(zhì)激素的最大用量。基線實驗室變量包括中性粒細胞絕對計數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)、單核細胞絕對計數(shù)(absolute monocyte count，AMC)、淋巴細胞絕對計數(shù)(absolute lymphocyte count，ALC)、血小板(platelet，PLT)、白蛋白(albumin，ALB)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase hemoglobin，LDH)、IIM相關(guān)自身抗體,并計算NLR、MLR、PLR和CAR。隨訪期間的生存狀況由醫(yī)院記錄和電話隨訪確定。

1.3 指標定義

中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)定義為中性粒細胞與淋巴細胞比值，血小板/淋巴細胞(PLR)定義為血小板與淋巴細胞比值，單核細胞/淋巴細胞(MLR)定義為單核細胞與淋巴細胞比值，C反應(yīng)蛋白/白蛋白(CAR)定義為C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值。CK分為正常和異常。

2 結(jié)果

2.1 生存組和死亡組患者的臨床特征

該研究中，共納入117例患者[男性32例(27.4%)，女性85例(72.6%)]，平均年齡：(52.2±11.9)歲。共有98例(83.8%)為DM，19例(16.2%)為PM。中位隨訪時間為16個月(0～114個月)。在整個隨訪期間，共有37例死亡。75例(64.10%)并發(fā)感染。免疫抑制劑使用情況：21例(17.95%)環(huán)孢素，6例(5.13%)嗎替麥考酚酯，27例(23.08%)他克莫司，35例(29.91%)環(huán)磷酰胺。表1總結(jié)了2組研究人群的臨床特征。2組患者在年齡、隨訪時間、ALC、PLT、ALB、ESR、CRP、NLR、MLR、PLR、CAR、抗MDA5抗體陽性及激素最大用量方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，而在性別、IIM亞型、ANC、AMC、CK及LDH等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 IIM-ILD患者臨床特征

2.2 血液學(xué)參數(shù)及截斷值測定對預(yù)后的意義

由于NLR、MLR、PLR和CAR值在2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，該研究使用ROC曲線分析確定每個參數(shù)的最佳截斷值，見圖1、表2。NLR的敏感度和特異性分別為51.4%和78.8%，MLR為56.8%和80.0%，PLR為32.4%和92.5%，CAR為75.7%和51.3%。根據(jù)最佳截斷值將患者分為低分組和高分組(圖2)。高截斷值組患者的生存率明顯低于低截斷值組患者(

P

<0.05)。

圖1 ROC曲線分析NLR、PLR、MLR及CAR在IIM-ILD患者中的預(yù)測價值

圖2 IIM-ILD患者生存曲線

表2 NLR、MLR、PLR、CAR 在 IIM-ILD患者中的預(yù)測價值

2.3 Cox回歸分析結(jié)果

采用逐步向前選擇變量進行Cox比例風(fēng)險回歸分析確定預(yù)后的獨立預(yù)測因子。單變量分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(年齡、ALC、PLT、ALB、ESR、CRP、高NLR值、高MLR值、高PLR值、高CAR值、抗MDA5抗體陽性及激素最大用量)進入多元模型，變量賦值見表3。在多變量分析中，MLR是評估死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因子(

HR

=2.134，95%

CI

：1.028～4.431，

P

<0.05)，年齡、低蛋白血癥、抗MDA5抗體陽性和大劑量糖皮質(zhì)激素也是死亡風(fēng)險的重要決定因素(表4)。

表3 Cox回歸變量賦值表

表4 Cox回歸分析預(yù)后影響因素

3 討論

該研究首次綜合評估NLR、MLR、PLR和CAR在IIM-ILD患者預(yù)后中的作用。IIM-ILD病死率高，早期評估有助于臨床監(jiān)測和及時調(diào)整治療方案，控制病情，改善預(yù)后。既往報道表明IIM不同亞型發(fā)生ILD的危險有差異，臨床中DM-ILD相較于PM-ILD更常見。抗MDA5抗體被認為是肌炎特異性自身抗體，其存在與DM患者的不良預(yù)后相關(guān)。在該研究中，抗MDA5抗體陽性是評估死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因子，與既往研究結(jié)果一致。

既往研究表明，NLR升高可能是DM活動和IIM-ILD診斷的重要預(yù)測因子，而高NLR是PM/DM患者死亡的獨立危險因素。NLR和MLR是由炎性激活因子(中性粒細胞/單核細胞)和炎癥調(diào)節(jié)因子(淋巴細胞)計算得出的比值指標。它們是全身炎癥的有效指標，在許多疾病的診斷、預(yù)后和治療評價中起著至關(guān)重要的作用。然而，這些生物標志物與IIM-ILD預(yù)后之間關(guān)系的證據(jù)是有限的。

中性粒細胞在非特異性炎癥中被激活，而淋巴細胞計數(shù)則表明機體處于弱免疫狀態(tài)。NLR是一種較全面的生物標志物，其與自身免疫性疾病的關(guān)系得到了廣泛的研究。薈萃分析總結(jié)了NLR值在幾乎所有的系統(tǒng)性自身免疫性風(fēng)濕性疾病中都處于較高水平，如白塞病、干燥綜合征和系統(tǒng)性硬化癥。在該研究中，IIM-ILD生存組的基線NLR低于死亡組，然而NLR不是IIM-ILD患者總體生存率的獨立危險因素，可能與ILD合并重癥感染等因素有關(guān)，需進一步研究探討。

MLR是炎癥的另一個潛在生物學(xué)標志物。該研究結(jié)果顯示高MLR是IIM-ILD患者死亡的一個獨立預(yù)測指標。既往研究顯示MLR在幾乎所有的系統(tǒng)性自身免疫風(fēng)濕性疾病(systemic autoimmune rheumatic diseases，SARDs)中均增加，表明單核細胞與淋巴細胞失衡可能導(dǎo)致了SARDs的發(fā)展。單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNF)-α和白介素(interleukin，IL)-6，PM患者體內(nèi)IL-1、IL-6、IL-8和TNF水平升高，且與疾病活動相關(guān)，提示炎性細胞因子可能是MLR升高的原因。IL-6是一種促炎細胞因子，其負責(zé)骨髓中性粒細胞的產(chǎn)生。最近的研究表明，IIM患者單核細胞中TLR2的表達與循環(huán)中IL-6的表達有關(guān)，ILD的存在與CD16+單核細胞中TLR2和TLR4的差異表達有關(guān)。此外，調(diào)節(jié)性T細胞的減少是肌炎患者發(fā)生ILD的危險因素。因此，MLR可能通過影響細胞因子和T細胞亞群來影響IIM-ILD患者的預(yù)后，需要進一步的實驗驗證。PLR和CAR也是炎癥指標。該研究結(jié)果顯示，生存組的PLR和CAR均高于死亡組，然而，在多元Cox比例風(fēng)險回歸分析中，PLR和CAR并不是顯著的獨立因素，其機制需進一步研究。

在該研究中，高齡、高糖皮質(zhì)激素劑量和低蛋白血癥也是IIM-ILD患者重要的預(yù)后指標，與之前的研究結(jié)果一致。