淺談藥品生產現場管理和質量監控

文/ 張寶月 劉小敏

隨著人們對用藥安全的要求不斷提高，國家藥監部門也在不斷加大對藥企的監管力度——為適應醫藥行業的快速發展，企業做好生產現場管理和質量監控尤為關鍵。本文結合藥品生產相關法規要求與5S管理理念，闡述藥品生產現場管理和質量監控，為藥企的藥品生產質量管理體系合理運行提供建議和參考。

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藥品生產現場管理和質量監控是藥品生產活動中的一項重要的管理內容，生產現場管理和質量監控的目的在于既要提高效率又要符合GMP的要求，也就是既要保證質量又要提高產量。

本文所述的現場管理與質量監控，主要指質量監控所涉及的現場管理，其核心理念為：在符合GMP要求基礎上融合5S管理理念。5S管理源自日本，基本內容為整理、整頓、清掃、清潔、素養五項，是指在生產現場中對人員、機器、材料、方法、環境五大生產要素進行有效管理［1］。

1 GMP要求下的現場管理

藥品生產相關法規中2010版GMP第一章（總則）第三條規定：本規范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品［2］。

強化現場管理，是執行GMP的具體體現。現場管理目標：現場整潔、有序；標識完整、清晰；記錄填寫真實、完整、準確、及時；操作符合SOP。現場管理主要包括人員管理、衛生管理、物料控制以及標識管理。

1.1 人員管理

人員管理應滿足以下要求：

（1）崗位人員應對SOP熟悉并掌握其相關技能。

（2）批生產記錄、設備運行記錄以及其他相關的輔助記錄應做到及時、真實、完整、準確填寫。

1.2 衛生管理

衛生管理應滿足以下要求：

（1）潔具管理應分類、整潔。

（2）工衣清洗應按時、區分。

（3）更衣要求應執行標準更衣程序。

（4）生產清潔、消毒應按規定執行并有相應記錄，消毒劑的選擇和定期輪換。

1.3 物料控制

物料控制應滿足以下要求：

（1）狀態標識明確、信息完整。

（2）卡、賬、數量與實物一致。

（3）放行控制明確，質量監督員參與把控。

（4）特殊物料管理（不合格物料、返回產品、樣品等）有規定區域，做好隔離、標識并有相應記錄。

（5）儲存條件應符合物料和產品儲存要求，并有完整記錄。

1.4 標識管理

標識管理應滿足以下要求：

（1）文件和記錄應有有效版本控制標識。

（2）設備應有狀態標識，如完好、運行、待修或停用。

（3）各種容器應有清潔和有效期限標識。

（4）生產區域應有清潔和使用情況標識。

（5）各生產工序應有生產狀態標識。

（6）公共系統和生產區域的系統應有平面圖，以及相應管道應有介質名稱和流向標識。

（7）各類型的計量器具應有計量合格信息和有效期限標識。

（8）建筑物及房間等設施應有編號管理。

2 生產現場的常見缺陷條款

質量問題的發生，往往是因為管理上存在漏洞，體現在全面執行GMP不力，管理制度沒落實，層層把關不嚴，執行標準不夠［3］。在生產現場會出現各種各類的缺陷條款。本文所提及的條款類型，包括涉及數據可靠性的條款，歸納為生產管理、物料與產品管理以及質量體系三大類型，將在各類型中簡述部分常見的缺陷條款。

2.1 生產管理

（1）生產過程出現提前填寫記錄、未同步填寫記錄、未如實填寫記錄、記錄填寫方式不規范、缺乏相關記錄等。如某企業檢查缺陷：生產現場未見有設備使用記錄，資料檢查時未能提供記錄［4］。用于培養基滅菌的立式蒸汽滅菌柜挑戰性測試條件是121℃、30 min，實際培養基滅菌參數為121℃、20 min，并且未對滅菌段時間進行記錄［4］。某顆粒產品批生產記錄（批號20180605）稱量有效數字不規范，生產車間一些記錄隨意修改，沒有簽名［4］。

（2）生產現場無相關標識或標識不清晰明確，相關信息未及時對應實際狀態。如某企業的檢查缺陷：外用車間的潔凈服和潔具間懸掛的潔具均無清潔狀態標識［4］。H棟醇沉罐設備狀態牌沒有標明品名［4］。

（3）滅菌補充瓶/袋、生產模具存放未按要求上鎖管理。如某企業的檢查缺陷：模具存放沒有上鎖管理，無使用臺賬［4］。

（4）消毒劑未嚴格按規定管理，配制過程未有相關記錄，未規定有效期或過期使用，消毒劑種類單一。如某企業的檢查缺陷：W010潔具間消毒記錄顯示2017年8月消毒，無其他消毒記錄，存放的新潔爾滅有效期至2016年5月24日，75%乙醇無有效期［4］。

（5）稱量工序電子稱擺放不平穩，現場未擺放校準砝碼，砝碼保存不規范。如某企業的檢查缺陷：軟膠囊生產車間用標準砝碼（編號444）有效期至2018年6月18日，已過期；倉庫用1 kg/5 kg標準砝碼對電子稱進行校準，該標準砝碼未有標識，有效期不明確，保存不規范［4］。外用車間復稱室放置電子稱（SCRG-D011）的臺面易搖晃，不平穩，現場未放置校準砝碼［4］。

（6）潔凈區關鍵區域未按規定進行相關環境監測，日常環境監測指標出現異常，未進行偏差調查。

（7）生產過程檢測指標出現異常數據時未進行偏差調查，直接進行到下一工序操作。

（8）生產現場未放置相關指導性文件和記錄。

（9）生產現場環境衛生出現臟、亂、差現象未及時清理。

2.2 物料與產品管理

（1）倉儲區域未進行溫濕度監控，未有防蟲防鼠設施。如某企業檢查的缺陷：藥材倉C區沒有溫濕度監控［4］。

（2）物料入庫或發放過程未有復核人復核，未登記物料接收、發放臺賬。如某企業檢查的缺陷：生草烏YPA8A000貨位卡中，收發人只有一人，未執行雙人發放［4］。企業未能提供輔料的接收、發放臺賬［4］。

（3）入庫后的物料未有狀態標識，取樣后未及時粘貼取樣標簽。如某企業的檢查缺陷：2018年5月入庫的280件貨物為待驗狀態，但沒有反映出應取樣，包裝上沒有取樣標簽［4］。

（4）物料未按區域分類擺放，未有對應貨位卡，貨位卡信息與實物數量不相符，貨位卡填寫不規范。如某企業的檢查缺陷：物料管理混亂，庫存物料沒有貨物卡，對進出數量沒有進行記錄［4］。

（5）文字包材儲存未按要求雙人雙鎖專人管理。如某企業的檢查缺陷：包材庫和標簽庫的物料領用無相應的記錄，只在入口處懸掛的筆記本上簡單記錄規格、數量等信息，無物料去向記錄；車間標簽中轉倉管理不完善，標簽柜未上鎖管理，無專人管理，無標簽領用記錄［4］。

（6）生產剩余物料進行退回，倉庫未做好標簽標識，包裝不符合要求。

（7）特殊物料（不合格物料、退貨物料）未隔離擺放。

（8）退貨產品未按規定放置退貨庫。

（9）到復驗期的物料未按規定進行復驗，直接投入生產使用。

2.3 質量體系

（1）公司無培訓計劃，人員培訓檔案不完善。如某企業的檢查缺陷：抽查個別人員培訓檔案，僅有簽到表，無培訓內容［4］。

（2）轉崗人員未進行相應的轉崗培訓及考核。

（3）企業質量保證和質量控制人員配備不足。

（4）批生產記錄設計不規范。如某企業的檢查缺陷：批生產指令上只有編寫人和復核人簽名欄，沒有下達人或簽發人簽名欄［4］。

（5）未嚴格按要求進行供應商審批。如某企業檢查缺陷：某款浸膏粉產品供應商備案信息未顯示在《年度供應商綜合審查表》，該表有同意繼續作為供應商的結論，無受權人批準簽名［4］。

（6）驗證方案中驗證內容不合理。如某企業的檢查缺陷：倉庫非無菌取樣間臭氧消毒效果驗證方案不合理，未對臭氧有效濃度等指標進行確認［4］。

（7）出現偏差時未進行偏差處理程序，執行偏差流程時偏差調查不徹底情況下匆忙關閉偏差。

（8）產品的年度質量回顧分析不合理。如某企業檢查缺陷：企業2017年對鹿茸的質量回顧隨機抽取4個批次，對紅參的質量回顧隨機抽取3個批次，未對該年度內生產該產品的所有批次進行質量分析［4］。

3 融合5S理念的現場質量監控

提升藥品質量有助于提高企業在市場競爭中的生存能力。藥品生產企業在經營過程中，應建立健全相應的藥品生產檢查制度，這既為企業生產加工的每一個環節提供參考的標準，也為藥品生產技術和藥品生產管理提供保障。因此，為進一步提高對藥品生產企業的質量管理監督水平，必須要積極采取有效的措施［5］。現對融合5S管理理念的現場質量監控手段進行分析。

3.1 藥品生產現場質量監控范圍

現場監控六大要素

藥品生產現場質量監控范圍分為六大要素：人、機、料、法、環、其他。(如圖所示)

3.2 現場監控方式

現場監控方式分為以下幾種：

（1）詢問相關人員，了解相應職責與GMP執行情況。

（2）現場查看生產現場（如物料、標識等）、物料存放、衛生清潔。

（3）查閱文件和記錄，檢查相關程序規定及記錄填寫情況。

3.3 質量監控內容和措施

3.3.1 人

人：指直接或間接影響產品質量的人，包括生產操作人員、車間管理人員、監控人員、檢驗人員。監控內容包括：

（1）技能：人員上崗前應接受培訓，應具備單獨操作能力。

（2）資質：人員應能適應環境，能了解方法。

（3）培訓：人員應接受入職培訓和持續培訓，并熟悉SOP。

（4）每個人員承擔的職責不能過多。

（5）個人衛生、著裝應符合要求。

（6）生產人員應及時正確填寫批記錄以及其他記錄，記錄內容與現場內容一致，生產操作過程和參數控制應符合工藝規程。

（7）稱量、配料、投料均應有獨立復核人復核，物料標簽及時填寫、黏貼， 能正確指示物料信息，數量正確。

（8）對生產現場、環境、物料、生產設備、工藝參數、人員操作、產品質量關鍵控制點等進行監控。

（9）應及時準確、真實填寫記錄。

（10）外來人員進入控制區域應經培訓與審批。

（11）人員不應出現會處理而沒有處理情況。

監控措施：查閱人員檔案、培訓資料、記錄以及現場檢查。

3.3.2 機

機：指生產檢驗中所使用的設備、儀器等輔助用具。監控內容包括：

（1）設備使用應經驗證確認并在驗證有效期內。

（2）應制定設備的預防維護計劃和操作并有記錄。

（3）設備操作人應能正確使用設備。

（4）對需要校準的儀器設備應定期校準，計量管理應有專人管理，校準的機構應有資質。

監控措施：檢查設備檔案，檢查文件中預防維護計劃的相關規定和實際記錄應相符，檢查設備使用記錄，檢查設備驗證資料，檢查儀器的校準記錄和校準證書及現場檢查。

3.3.3 料

料：指原輔料、包材材料和工藝用水。監控內容包括：

（1）來料廠家應為經批準的合格供應商。

（2）使用的物料應已批準放行。

（3）物料稱取應符合工藝規定的處方量。

（4）工藝用水應定期檢測，水系統應按規定周期清洗消毒。

（5）儲存期間應符合物料儲存條件。

（6）物料狀態標識應明確、信息應完整，卡、賬應與實物數量一致。

監控措施：檢查合格供應商目錄及現場檢查。

3.3.4 法

法：指質量管理文件體系。監控內容包括：

（1）檢查文件體系應符合GMP法規和相關法律法規。

（2）檢查文件體系描述應清晰易懂。

（3）文件體系應貫穿藥品生產銷售全過程。

監控措施：檢查相應文件。

3.3.5 環

環：指一般區和潔凈區。監控內容包括：

（1）清潔效期內環境不應出現超標指標。

（2）光度、溫度、濕度、壓差、微生物等應符合工藝要求。

（3）生產環境應安全有序。

（4）衛生管理：潔具應分類、整潔管理，工衣應按時、區分清洗，更衣應按標準更衣程序執行，生產清潔、消毒應按規定執行并有相應記錄，消毒劑應定期輪換。

監控措施：檢查環境監測記錄及現場檢查。

3.3.6 其他

其他：指標識管理、偏差、變更、驗證。監控內容包括：

（1）標識管理：文件、記錄應能有效進行版本控制、設備狀態標識應明確，各種容器具、生產區域清潔狀態標識應明確，公用系統管道標識應標明內容物及流向。

（2）偏差與變更：所有的偏差、變更應得到有效解決，關閉均得到質量管理部的審核與批準。

（3）驗證：所有與產品質量有關的驗證均能有效實現并在驗證有效期內。

監控措施：檢查偏差和變更記錄與臺賬，檢查驗證文件以及現場檢查。

3.4 現場監控的時機與重點

3.4.1 生產前

生產前檢查確認生產現場是否已按標準清潔程序進行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產的產品無關的物料；生產環境應符合生產工藝要求；生產所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類和數量應符合生產工藝要求；關鍵工藝參數設置應符合生產工藝文件規定；生產相應文件應擺放至現場且便于查閱。

3.4.2 生產期間

生產過程中應定期對生產現場、環境、物料、生產設備及工藝參數設置進行再確認，以確保以上生產條件始終符合生產工藝要求；定期對所生產的產品質量特性進行檢查和監控，檢查結果應符合過程控制標準及產品質量標準，對于一些不穩定的質量因素應對其波動情況進行監控，以確保工序始終處于穩定狀態。

3.4.3 生產后

生產結束后應按標準清潔程序對生產現場及設備及時進行清潔，剩余物料及廢棄物料按規定移出生產現場；對所使用的原輔料、中間產品、包裝材料進行物料平衡核算，平衡結果應符合規定要求。

4 結束語

藥品生產企業只有建立一套健全的藥品生產質量管理體系并嚴格執行，才能對所生產的藥品做到心中有數，讓每一批藥品合格投放到市場，服務于廣大人民群眾。新版GMP體現在全員參與的質量理念，即企業當中的所有人員都應參與到生產質量管理工作中。在公司內部推行全過程、全指標的生產質量管理規范，輔之以科學的管理方法，有助于確保生產質量管理工作的科學性、規范性和實用性。藥品生產企業應始終堅持不懈地去改進生產質量管理體系，不斷提高產品質量，提高用戶的滿意度。 ●