IgG4相關性腎病的研究進展

何志軍 武強

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一組累及淚腺、腮腺、甲狀腺、肺臟、胰腺等多個臟器和組織的免疫介導的炎癥纖維化疾病。2003年Kamisawa等首次提出IgG4-RD的概念[1]，2010年IgG4-RD作為一類系統性免疫疾病正式得到學術界的認可[2]，受累組織出現彌漫性腫大同時伴有IgG4水平提升是其主要的臨床特點[3]。淚腺、胰腺、淋巴結、腎臟等均是IgG4-RD常見受累器官，其中以肺臟和腎臟最為常見，可單一受累，也可同時多個器官受累[4]。

IgG4相關性腎病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)是慢性進行性炎癥，一般伴有纖維化和硬化，是IgG4-RD腎臟累及的統稱。腎小管間質性腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)是IgG4-RKD 最常見的類型，此外，膜性腎病(IgG4-MN)也是IgG4-RKD的常見類型[5]。

2012 年IgG4-TIN 和IgG4-MN 正 式 被 命 名 為IgG4-RKD。IgG4-RKD也可表現為微小病變性腎小球病、系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、毛細血管內增生性腎小球腎炎等。除上述原發性腎臟損害外，近年來陸續也有IgG4-RD繼發性腎損害病例的報道，包括腹膜后纖維化腎后梗阻、腎臟炎性假瘤、慢性硬化性腎盂炎、腎動脈炎等。IgG4-RKD好發于中老年男性，平均年齡65歲[6]。目前國內外人群中準確的發病率尚不明確，日本近15年來一次調查研究表明，在40歲以上的人群中，IgG4-RKD發病率是0.9～3.1/100萬[7]。由于目前對IgG4-RKD的認識不足，對IgG4-RKD的診斷常出現誤診。本文重點就IgG4-RKD在發病機制、臨床表現、實驗室及影像學檢查及診斷治療方面的研究進展進行綜述。

1 發病機制

IgG4-RD的觸發因素目前尚不十分明確，可能與腸道菌群紊亂以及過敏和慢性感染等密切相關。雖然目前對IgG4-RD的自身抗原并不確定，但是IgG4-RD的發病被認為與自身免疫有關。有研究表明[8]，與IgG4-RD有關的胰腺炎的發病中，膜聯蛋白A11是潛在的自身抗原。在IgG4-RD的發病機制中，細胞免疫起著重要作用。IgG4-RD發病的分子機制為T與B細胞間復雜的相互作用。研究表明[9]，細胞因子白介素-21和白介素-4由濾泡輔助性T細胞分泌，白介素-21和白介素-4在促進IgG4的生成中，發揮著重要的作用。此外，白介素-10和轉化生長因子-β由調節性T細胞產生，白介素-10和轉化生長因子-β也可誘導IgG4的生成[10]。目前IgG4 在IgG4-RD 中的作用尚無明確的定論，但IgG4-RD的補體激活可能與血清IgG4分子的巖藻糖基化水平密切相關。

與IgG4-RD相比，關于IgG4-RKD發病機制的研究報道較少。研究表明[11]對IgG4-TIN 患者腎組織RNA進行多種細胞因子檢測，提出輔助型T細胞2型免疫細胞為小管間質彌漫浸潤的淋巴漿細胞中的主要細胞類型，而轉化生長因子-β為促進纖維化的核心細胞因子，免疫熒光及電鏡下可見沿腎小管基底膜顆粒樣沉積的IgG和C3。Yamamoto等[12]的研究顯示，IgG4的Fab片段能與IgG的Fc片段直接結合，形成免疫復合物沉積于腎小管基底膜促進IgG4-RKD的發生。研究表明，補體系統經典途徑可能參與了IgG4-RKD的腎組織損傷[13]。

2 臨床表現

IgG4-RKD 的臨床表現缺乏特異性，且不同類型及嚴重程度的IgG4-RKD臨床表現也存在很大差異。

2.1 IgG4-TIN IgG4-TIN 是IgG4-RKD 最 常 見 的疾病類型，中老年男性患者多見，臨床表現較輕，常伴有輕-中度蛋白尿，部分可合并鏡下血尿。腎功能損傷程度不同，大部分呈慢性進展，部分IgG4-TIN 患者可見腎功能正常， 也有部分IgG4-TIN患者就診時已出現腎功能不全，甚至快速進展至腎功能衰竭階段[14]。

2.2 IgG4-MN IgG4-MN 是IgG4-RKD 最 常 見 的腎小球損害，老年男性群體的發病率較高，大多呈腎病綜合征表現，出現水腫，水腫的出現及其嚴重程度與低蛋白血癥呈正相關。部分患者可出現腎功能損傷，提示可能伴有IgG4-TIN，診斷時常伴有IgG4-RD的臨床表現[15]。

2.3 IgG4 相關性腹膜后纖維化(IgG4-RPF)

IgG4-RPF患者以背、兩側肋部疼痛為主，腹膜后軟組織纖維化包繞輸尿管及其周圍軟組織造成輸尿管梗阻，最終導致腎功能的損傷。有研究報道顯示與特發性腹膜后纖維化患者比較，IgG4-RPF患者疼痛發生率更高[16]。

2.4 其他器官累及 IgG4-RKD 患者多累及胰腺，即IgG4相關胰腺炎，患者臨床表現主要為梗阻性黃疸，胰腺腫大。也可見IgG4相關性硬化性膽管炎、IgG4相關性唾液腺炎或淚腺炎、IgG4相關性肺炎和胸膜炎、IgG4相關性甲狀腺炎等等。

3 實驗室及影像學檢查

3.1 實驗室檢查 免疫球蛋白增高，低補體血癥以及外周血嗜酸粒細胞增多是IgG4-TIN患者有價值的診斷報告。IgG4-TIN患者應監測IgG4水平，以便對患者病情進行了解。研究表明[14]，88%的IgG4-TIN患者中，約88%的患者血清總IgG或IgG4水平升高，56%患者出現低補體血癥：C3和/或C4降低。此外，尿β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等水平在IgG4-TIN患者中也表現出了明顯的提升。IgG4-TIN患者血肌酐水平個體差異性較大，多見血肌酐水平緩慢升高，部分患者血肌酐水平就診時可完全正常，也有患者血肌酐快速進展至腎衰竭水平。IgG4-MN常出現大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥，部分患者血肌酐水平升高。血清IgG4水平幾乎在所有的病例中均顯著升高[15]。PLA2R抗體是診斷特發性MN的標志性抗體，但目前已有IgG4-MN中PLA2R抗體陽性的報道[17]。IgG4-RKD患者血清IgG、γ球蛋白、紅細胞沉降率水平可明顯升高，部分患者可出現血清IgE升高。自身抗體方面，部分患者可合并抗核抗體或類風濕因子低滴度的陽性。

3.2 影像學檢查 IgG4-RKD的主要檢查手段為影像學檢查，增強CT掃描是診斷IgG4-RKD的常用方法。IgG4-TIN患者中約有80%可以通過增強CT掃描來檢出影像學異常，但需要注意的是，部分腎功能不全的患者，需要嚴格警惕導致造影劑腎病的風險。IgG4-RKD患者中，特別是IgG4-TIN患者，影像學檢查時，多表現為雙側低密度圓形或楔形病變，彌漫性腎臟體積增大，腎周彌漫的軟組織密度影，或明確的低信號外生腫塊(多發或單發)[18]。MRI作為無創性檢查手段，不受患者腎功能水平影響，也是當增強CT有禁忌時的一種可以替代的可靠方法。雙側腎實質多發的T2相低信號是IgG4-RKD的常見MRI影像表現。擴散加權成像對IgG4-TIN 的檢測敏感度高達100%[19]。由于IgG4-TIN的影像學檢驗需要與腎梗死、腎膿腫、惡性腫瘤和淋巴瘤等疾病相鑒別，因此，影像學診斷過程中，需要經驗豐富的醫師協助。近年來，正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET-CT)逐漸應用于IgG4-TIN的診斷中，但受制于高昂的檢查費用，臨床應用受限。

4 病理表現

4.1 IgG4-TIN的病理表現 其典型的病理特征為腎間質大量炎癥細胞浸潤，主要位于腎皮質及血管周，以淋巴細胞和漿細胞為主，腎髓質相對少見[20]。腎小管可見萎縮、狹窄及小管囊樣擴張。梅奧診所描述了3種IgG4-TIN的組織學模式：具有最小間質纖維化的急性IgG4-TIN；慢性IgG4-TIN伴大面積的間質纖維化；晚期硬化模式[21]。IgG4-TIN約80%以上的患者存在小管基底膜局灶或彌漫性免疫復合物沉積[14]。若免疫熒光發現IgG4-RD 患者陽性漿細胞浸潤，則高度提示IgG4-TIN，陽性漿細胞浸潤的表現與其他腎炎相鑒別具有重要意義。電鏡下可見無定形電子致密物沉積于TBM，這是IgG4-TIN的重要病理表現[14]。

4.2 IgG4-MN的病理表現 IgG4-MN光鏡下腎小球大致正?；蚰I小球基底膜增厚，上皮下可見免疫復合物沉積，33%患者亦可見內皮下及系膜區免疫復合物沉積[22]。腎小球基底膜可見釘突形成，腎衰竭者可見球性硬化[6]。膜性腎病免疫熒光可見腎小球基底膜上IgG4、C3、κ鏈、λ鏈的顆粒樣沉積，抗磷脂酶A2受體抗體染色陰性[23]。IgG4-MN患者中TBM免疫復合物沉積僅占33%[24]。IgG4-MN電鏡下可見大量電子致密物在上皮下沉積。研究表 明[25-26]，7%～10%的IgG4-MN 患 者 均 合 并 有IgG4-TIN。

5 診斷標準

IgG4-RKD的診斷要依賴于影像學、組織病理學以及血清學的綜合評估。目前IgG4-RKD的診斷標準為2011年Raissian等[14]制定的診斷(見表1)和Kawano等[27]制定的診斷標準(見表2)。與早期的IgG4-RKD 的診斷標準相比，IgG4-RKD 診斷標準(見表2)增加了影像學的表現。由于腎活檢受到某些臨床條件的限制，腎外臟器病理如符合IgG4-RKD典型表現亦可作為IgG4-RKD診斷的支持證據。

表1 Haissian IgG4-RKD診斷標準(2011)

6 治療及預后

IgG4-RKD是IgG4-RD的腎臟累及，其治療原則與IgG4-RD 的治療原則基本一致。2015 年IgG4-RD國際診療指南共識指出：糖皮質激素是IgG4-RD誘導緩解的一線藥物；單純使用激素治療疾病，不能達到滿意的治療效果，因此，IgG4-RD患者在進行治療時，需要免疫抑制劑與糖皮質激素聯合使用；糖皮質激素可用于復發IgG4-RD患者的治療，維持緩解期采用免疫抑制劑治療[28]。IgG4-RKD大多數情況下采用激素治療可達到一定的效果，但不同于經典的IgG4-RD的治療反應，IgG4-RKD患者糖皮質激素用藥時間長，只能改善部分腎功能，患者往往出現腎臟萎縮(45%)和病情反復出現(20%～61.5%)等情況[29-30]。對于單純采用糖皮質激素難以耐受的患者需給予糖皮質激素聯合環磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制劑聯合用藥。利妥昔單抗是一種單克隆抗CD20抗體，是最常用的B細胞清除藥物，近期在治療IgG4-RD中的效果受到醫界的認可，甚至部分患者提出可用利妥昔單抗替代糖皮質激素作為治療IgG4-RD的一線藥物。有文獻報道利妥昔單抗在IgG4-RKD治療中同樣取得良好療效[31]。但因生物制劑費用高昂，目前尚缺乏更大樣本的研究數據支持。