低鈉血癥細(xì)胞外液治療量與骨鈉分布量的函數(shù)關(guān)系

蘇亞榮,李智超,任晶晶,韓子巖

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科,太原 030000;*通訊作者,E-mail:rweiliaoshi@126.com)

低血鈉是嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂,加重原有疾病,誘發(fā)心、肺、肝和腎功能不全;可因腦水腫等造成永久性神經(jīng)損害或死亡[1-3]。計(jì)算血清鈉或細(xì)胞外液鈉需求量已熟知,對(duì)低鈉治療中鈉在骨新增分布和繼續(xù)丟失量討論甚少。近年低血鈉治療進(jìn)展研究和相應(yīng)指南[4]主要體現(xiàn)在3%高滲鹽水應(yīng)用、經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防脫髓鞘并發(fā)癥、細(xì)胞外液新增鈉離子濃度所需量、繼續(xù)丟失量和抗ADH治療藥物[5-8],對(duì)當(dāng)日補(bǔ)鈉總量為細(xì)胞外液新增鈉離子濃度所需的量、骨鹽耗竭后再分布量和繼續(xù)丟失量缺乏討論,尤其是對(duì)骨鹽耗竭后再分布量最為欠缺。鈉鹽長(zhǎng)時(shí)間攝入不足時(shí),骨骼中可補(bǔ)償?shù)拟c會(huì)被耗竭,在補(bǔ)鈉治療中骨會(huì)被再次補(bǔ)充,從而減弱血鈉升高,治療量不足時(shí)甚至不升,謂之“骨吃鹽”。能否計(jì)算低鈉治療中的骨鹽的再分布的量,本研究對(duì)此進(jìn)行了函數(shù)研究。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2005年1月至2019年1月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院住院并診斷為缺鈉性低血鈉的成年患者，并根據(jù)血鈉水平及癥狀分為3組：重度低血鈉組，≤115 mmol/L且有嗜睡或昏迷癥狀；中度低血鈉組，115-125 mmol/L且有倦怠、食欲不振和惡心癥狀；輕度低血鈉組，125-135 mmol/L且有乏力和輕度食欲減退癥狀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①血清鈉離子<135 mmol/L。②疾病種類包括顱頸外傷、普外手術(shù)、腫瘤、血腫或腦血管疾病不能進(jìn)食者。③能夠連續(xù)2 d監(jiān)測(cè)血清鈉離子水平；并第1天留24 h尿液。④24 h尿量范圍1 500-3 000 ml，準(zhǔn)確記錄24 h出入量(不顯性失水0.5-0.7 L，本研究均選用0.6 L)，24 h出入量差值<500 ml，連續(xù)2 d監(jiān)測(cè)體質(zhì)量，要求體質(zhì)量差值不超過(guò)500 g。⑤所有入選者24 h尿鈉電解質(zhì)丟失大于220 mmol(正常上限值)者。⑥血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。⑦停止補(bǔ)鹽3-5 h后靜脈采血者。⑧保證患者基本腸外營(yíng)養(yǎng)攝入(熱量20-25 kcal/kg，蛋白1.0 g/kg，維生素常規(guī)格劑量1支/安瓿)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①老年(>75歲)和兒童。②有胸腹水、四肢或全身浮腫、肝硬化、心功能不全、休克、血漿抗利尿激素(ADH)異常分泌綜合征、尿崩癥、腹瀉、嘔吐和發(fā)熱伴出汗過(guò)多的患者。③血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定：收縮壓<90 mmHg，或心率>120次/min，或多巴胺用量>20 μg/(kg·min)或需要升壓藥維持血壓，或需要大量補(bǔ)液維持血壓。④血肌酐值>132.5 μmol/L或補(bǔ)鈉開(kāi)始前6 h平均尿量<1 ml/(kg·h)。⑤糖尿病或血糖>11.1 mmol/L。⑥中重度低血鉀者。⑦pH值超出7.30-7.50范圍，或剩余堿超出±6 mmol/L。⑧正在使用或觀察期之前的6 d內(nèi)使用過(guò)以下藥物：胰島素、皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、利尿劑、脫水劑和碳酸氫鈉。⑨重度低體質(zhì)量或BMI小于18.5 kg/m2或大于28.0 kg/m2。

1.2 方法

設(shè)次日新增(Δ)細(xì)胞外液鈉離子量(mmol)為自變量X,次日新增骨鈉離子實(shí)際值(mmol)為因變量Y。低血鈉治療量(mmol)是指新增細(xì)胞外液鈉濃度的量。繼續(xù)丟失量是指每日經(jīng)尿液、汗液、糞便和呼吸的鈉量。據(jù)正常細(xì)胞內(nèi)外鈉離子濃度比例可以算出細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移量為細(xì)胞外液新增鈉量/5,汗液和糞便排泄量約10 mmol/d[7],呼吸丟失的鈉量忽略不計(jì),并設(shè)血鈉的最大新增濃度不超過(guò)每天10 mmol/L(小于12 mmol/L),且上限治療目標(biāo)值不超過(guò)135 mmol/L。日總補(bǔ)鈉量(mmol)=新增細(xì)胞外液量+預(yù)估尿液丟失的量+細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移量+汗液和糞便丟失量。3%或10%NaCl注射液中心靜脈緩慢20 h泵完。檢測(cè)24 h尿量、24 h尿鈉量(mmol)、連續(xù)2 d的補(bǔ)鈉結(jié)束后血清鈉濃度(mmol/L)以及2 d的體質(zhì)量(kg)。次日新增細(xì)胞外液鈉離子量X(mmol)=(第2天鈉離子濃度×第2天體質(zhì)量-第1天鈉離子濃度×第1天體質(zhì)量)×20%。次日新增骨鈉離子實(shí)際值因變量Y(mmol)=總補(bǔ)鈉-24 h尿鈉-Δ細(xì)胞外液鈉離子-細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移鈉離子-10;細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移鈉離子(mmol)=細(xì)胞外液新增鈉離子/5。汗液和糞便排泄量約等于10 mmol/d。癥狀和血清鈉水平改善為有效。記錄任何不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS25.0軟件進(jìn)行樣本正態(tài)分布檢驗(yàn)并繪制直方圖和P-P圖,數(shù)據(jù)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù),配對(duì)t檢驗(yàn)、單因素方差分析、散點(diǎn)圖和標(biāo)準(zhǔn)化殘差和擬合比較回歸系數(shù)F檢驗(yàn),α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 正態(tài)性分析

最終入組病例62例,繪制X、Y的直方圖及P-P圖,以及Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,結(jié)果顯示X、Y樣本服從正態(tài)分布(見(jiàn)圖1,2,表1)。

表1 細(xì)胞外液新增鈉(X)與新增骨鈉(Y)正態(tài)分布檢驗(yàn)

圖1 細(xì)胞外液新增鈉離子(X)的正態(tài)直方圖和P-P圖Figure 1 Histogram and P-P diagram of increment of extracellular sodium

2.2 統(tǒng)計(jì)量描述及配對(duì)t檢驗(yàn)

62例治療前的血清鈉離子濃度范圍在102.17-127.53 mmol/L之間,治療后的鈉離子濃度范圍在107.47-135.61 mmol/L。運(yùn)算X、Y的均數(shù)描述以及X-Y的配對(duì)t檢驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 細(xì)胞外液新增鈉(X)與新增骨鈉(Y)均數(shù)描述及配對(duì)t檢驗(yàn) (mmol)

圖2 骨新增鈉離子(Y)的正態(tài)直方圖和P-P圖Figure 2 Histogram and P-P diagram of increment of bone sodium

2.3 擬合分析及方程

X與Y的散點(diǎn)圖和標(biāo)準(zhǔn)化殘差散點(diǎn)圖均顯示較好的集中同向趨勢(shì)(見(jiàn)圖3)。X與Y的回歸系數(shù)F檢驗(yàn)顯示三次曲線、二次曲線、直線、對(duì)數(shù)和Y=f(X)的反函數(shù)的P值均為0.000,擬合比較顯示三次函數(shù)曲線擬合程度最好(見(jiàn)圖3)。三次函數(shù)方程曲線見(jiàn)圖3。三次曲線函數(shù)方程:Y=121.133+0.472X-0.024X2+0.000 104X3。

圖3 新增細(xì)胞外液鈉離子量(X)與新增骨鈉離子(Y)函數(shù)曲線擬合步驟Figure 3 Fitting procedure of multivariate function between independent variable X and dependent variable Y

表3 細(xì)胞外液新增鈉(X,mmol)與新增骨鈉(Y,mmol)最佳擬合分析

2.4 輕、中和重度低鈉血癥骨鈉分布的均數(shù)比較

輕、中和重度低血鈉Δ骨鹽分布各組數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布,各樣本所在總體的方差齊(見(jiàn)表4);三組間均數(shù)方差分析不全相同,三組間差異有顯著性(見(jiàn)表5);輕、中和重度低鈉血癥的骨鈉分布依次增加,各組間兩兩比較具有顯著差異(見(jiàn)表6)。輕、中、重度低血鈉對(duì)應(yīng)的X變量均數(shù)95%可信區(qū)間分別為68.69-125.36 mmol,90.62-111.86 mmol,59.53-92.92 mmol;75%可信區(qū)間分別為81.79-112.27 mmol,95.14-107.34 mmol,66.73-85.72 mmol。

表4 輕、中和重度低鈉血癥骨鹽分布量組間方差齊性檢驗(yàn)

表5 輕、中和重度低鈉血癥骨鹽分布量的組間方差分析

表6 輕、中和重度低鈉血癥骨鹽分布量最小顯著差法組間多重比較

2.5 療效與不良反應(yīng)

患者血鈉水平均上升(新增血清鈉1.63-11.36 mmol/L),所有低血鈉患者癥狀改善,均未發(fā)生不良神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3 討論

電解質(zhì)的研究是一個(gè)古老的議題,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)早已完善,但臨床上,重度低鈉血癥治療時(shí),我們發(fā)現(xiàn)按照傳統(tǒng)的細(xì)胞外液補(bǔ)鈉公式進(jìn)行補(bǔ)鈉,常常無(wú)法達(dá)到預(yù)期的目標(biāo),就這一問(wèn)題,查閱近幾年文獻(xiàn)資料,未能獲解。通過(guò)對(duì)相關(guān)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)學(xué)習(xí),獲知骨鹽耗竭及其“骨吃鹽”參與這一階段補(bǔ)鈉治療的“掠奪”[9]。新近一篇[10]文獻(xiàn)闡述了Na+由骨基質(zhì)中釋放,是通過(guò)破骨細(xì)胞促進(jìn)骨重吸收作用實(shí)現(xiàn)的,從而實(shí)現(xiàn)血漿Na+平衡狀態(tài),其作用機(jī)制與低鈣血癥時(shí)Ca2+由骨骼中釋放極其相似。我們的研究,用統(tǒng)計(jì)科學(xué)的函數(shù)式,論證和解析了這一現(xiàn)象,并能指導(dǎo)臨床治療,填補(bǔ)臨床這方面研究的空白。

人體鈉主要分布在細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液和骨骼,按比例地移動(dòng)和分布。低鈉血癥時(shí)骨骼中的鈉和細(xì)胞內(nèi)液鈉會(huì)向細(xì)胞外液中釋放補(bǔ)償,維持細(xì)胞外液的鈉離子濃度,而首當(dāng)其沖是骨骼中的鈉,所占比例最高,直至耗竭。低鈉血癥治療中,對(duì)兼顧骨鈉的聯(lián)合補(bǔ)充認(rèn)知甚少,如何具體計(jì)算骨鹽補(bǔ)充也無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道[5-7]。本研究對(duì)細(xì)胞外液容量的波動(dòng)性做了嚴(yán)格規(guī)定,推算鈉離子濃度波動(dòng)在小數(shù)點(diǎn)后1-2位,最大程度地減輕系統(tǒng)誤差。考慮到了細(xì)胞內(nèi)外鈉的轉(zhuǎn)移、分布和平衡所需的時(shí)間,采取了緩慢恒定泵注,并于停止泵注后3-5 h采血的原則,保證了對(duì)細(xì)胞內(nèi)外液鈉離子轉(zhuǎn)移量(mmol)能夠達(dá)到或近似正常。研究得出細(xì)胞外液和Δ骨鈉的數(shù)據(jù)為正態(tài)分布,符合生理指標(biāo)變量常態(tài)均為正態(tài)分布的特點(diǎn),研究同時(shí)給出同一個(gè)體的細(xì)胞外液與Δ骨鈉的均數(shù)有顯著差異,兩種統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果為本研究的繼續(xù)進(jìn)行呈現(xiàn)了可行性。細(xì)胞外液和Δ骨鈉(mmol)的散點(diǎn)圖和標(biāo)準(zhǔn)化殘差散點(diǎn)圖顯示細(xì)胞外液與Δ骨鈉有極高的同向趨勢(shì),擬合比較顯示三次函數(shù)曲線擬合程度最好,三次函數(shù)方程為Y=121.133+0.472X-0.024X2+0.000 104X3。

單因素方差分析顯示輕、中和重度低鈉血癥組間均數(shù)差異顯著,表明了輕、中和重度組有著各自的獨(dú)立性。不同分度低血鈉均數(shù)可信區(qū)間,可以看出,重度低血鈉均數(shù)75%可信區(qū)間與中度和輕度低血鈉均數(shù)75%可信區(qū)間幾乎無(wú)交集,所以重度低血鈉的X自變量是函數(shù)曲線橫軸起始段唯一貢獻(xiàn)者;進(jìn)而看出,重度低血鈉時(shí),新增骨鈉顯著,新增細(xì)胞外液鈉輕微。

從函數(shù)曲線呈S形上看,曲線起始部表示低鈉嚴(yán)重時(shí)骨“吃鹽”(Δ骨鈉)也嚴(yán)重,呈平臺(tái)緩慢下滑,中等程度近似負(fù)相關(guān)直線,而輕癥低鈉和接近正常時(shí)曲線漸漸進(jìn)入平滑。這一曲線特點(diǎn)與人體血氧飽和度與氧分壓的曲線相似。輕、中、重低鈉血癥也可以得出各自函數(shù)曲線,但本文三合一,給出全部散點(diǎn)圖擬合成一個(gè)函數(shù)曲線,它包含了輕、中、重各自曲線函數(shù),展現(xiàn)了治療過(guò)程生理效應(yīng)的完整性和連續(xù)性,揭示了不同低血鈉水平糾正時(shí)的側(cè)重,提出了治療的輕重緩急,即,重度及時(shí)加大治療量,輕度及時(shí)減緩補(bǔ)給劑量,臨床治療指導(dǎo)意義極大。

輕、中度低血鈉均數(shù)可信區(qū)間有較大交集,可能與樣本例數(shù)不足有關(guān),加大樣本例數(shù)有望看到交集顯著減少。今后臨床實(shí)踐中,尤其是嚴(yán)重的低鈉血癥,應(yīng)用本公式作為指導(dǎo)思想,在計(jì)算細(xì)胞外液鈉需要量的同時(shí),兼顧骨鹽的補(bǔ)充,能較好地服務(wù)于治療,尤其是重癥低鈉早期治療。