中國地區新型冠狀病毒感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2核酸陽性率的meta分析

許 濤，楊 磊，高玉芳，張建平

（咸陽市中心醫院 a.檢驗科；b.生殖醫學科，陜西咸陽 712000）

新型冠狀病毒為單股正鏈RNA 病毒，屬于β冠狀病毒，為第七種可導致嚴重肺炎的人類冠狀病毒[1]，又名嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2），正在引起全球流行性新型冠狀病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），對全球公共衛生構成了重大危害[2]。截至2021年1月15日，全球確診感染SARS-CoV-2 人數已超過1 億，死亡人數已達百萬之多[3]。SARS-CoV-2 主要通過人與人之間的密切接觸傳播[4]，COVID-19 患者的密切接觸人群是感染的重要來源[5]，密切接觸者的識別有助于防止感染進一步傳播。目前，SARS-CoV-2感染的診斷主要依靠流行病學史、臨床表現、影像學檢查及實驗室檢測，但實驗室核酸檢測仍是確診SARS-CoV-2 感染的金標準之一[6]。然而，在中國COVID-19 患者的密切接觸者中，鮮有研究報道SARS-CoV-2 核酸檢測狀況。本研究旨在了解中國SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2核酸陽性率情況，為中國篩查和防治密切接觸人群感染SARS-CoV-2 的工作提供科學依據，特開展此meta 分析。

1 材料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 文獻來源 :收集2019年12月～2020年12月24日中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群核酸檢測相關文獻，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得全部相關文獻。

1.1.2 文獻納入與排除標準:納入標準：①研究對象為SARS-CoV-2 感染者的密切接觸者，并且為中國人；②密切接觸者進行了SARS-CoV-2 核酸檢測；③密切接觸者及核酸檢測人數可提取。排除標準：①綜述、臨床治療相關文獻；②病例報道文獻；③非密切接觸者；④檢測方法學評價；⑤密切接觸者未行SARS-CoV-2 核酸檢測或選擇性檢測。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法:以“SARS-CoV-2 or 2019-nCoV or COVID-19 and Close contact or cluster and nucleic acid testing or NAT”為檢索方式，計算機檢索PubMed，EMbase；以“新型冠狀病毒 or 新型冠狀病毒肺炎 and 密切接觸者 or 聚集 and 核酸檢測”為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫（China National Knowledge Infrastrure，CNKI）、萬方科技期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫（Chinese Weipu Database，VIP），均由2 名人員獨立檢索文獻。依據既定的納入與排除標準，根據文獻題目和摘要獲得初篩文獻，全文閱讀初篩獲得的文獻并提取數據。若有分歧，則由第三名作者與第四名作者協商決定。文獻提取內容為：第一作者、發表時間、研究地點、密切接觸人數、男/女、年齡、感染人員關系、感染方式、接觸頻率、標本類型、核酸檢測陽性數。

1.2.2 文獻評價:本次納入文獻為觀察性研究，由2 名人員獨立采用美國衛生保健研究與質量機構（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的條目進行質量評價。評價內容為11個條目，將評價結果（“是”、“不清楚”、“否”）以得分方式描述：每個條目評價為 “是”得1 分、“不清楚”得0.5 分、“否”得0 分。修改后的AHRQ量表滿分為11 分。

1.3 統計學分析 采用StataSE 15.0 軟件對納入文獻進行meta 分析。納入文獻密切接觸者核酸檢測陽性率較低，采用Freeman-Tukey 雙反正弦轉換法計算合并陽性率。轉換后的率稱為轉換率，以tpda表示，并對轉換率（tpda）進行meta 統計。將轉換率（tpda）轉換成陽性率P｛P=[sin(tpda/2])2｝，以陽性率（P）及95%可信區間（confidence interval，CI）為效應量指標。以異質性評價指標Ⅰ2的大小評估各研究之間的異質性。當Ⅰ2≤50%時，表明各研究間異質性可以接受，以固定效應模型分析數據；當Ⅰ2≥50%時，認為各研究間異質性較大，采用隨機效應模型。異質性較大時，根據性別、年齡、感染人員關系、感染方式、接觸頻率進行亞組分析，分析異質性來源；逐一剔除每篇文獻，進行敏感度分析，以觀察合并陽性率的穩定性。制作漏斗圖及Egger 法評估研究是否存在發表偏倚，以P>0.05 為不存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索初步獲得文獻562 篇，其中英文337 篇和中文225 篇。EndNote 軟件去除重復43 篇，剩余519 篇。再根據納入與排除標準，去除文獻508 篇，最終納入文獻11 篇[7-17]，其中5 篇英文文獻[7-11]和6 篇中文文獻[12-17]，見表1。SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群樣本量215～11 580例，密切接觸者核酸檢測陽性數8～515例。5 篇文獻[8-9,11,16-17]可提取感染人員關系，3 篇文獻[11,16-17]可提取感染方式，2 篇文獻[11,16]可提取接觸頻率相關信息。

表1 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸檢測文獻基本特征

2.2 中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率meta 分析 納入密切接觸者進行核酸檢測總計24 906 例，陽性者1 188例。固定效應模型顯示中國不同地區密切接觸者核酸檢測陽性率存在差異，Ⅰ2=97.6%，P<0.001，采用隨機效應模型進行轉換率的合并，合并的轉換率（tpda）為0.47（95%CI：0.38～0.56），見圖1。經反正弦函數轉換，合并陽性率為5.42%（95%CI：3.57%～7.64%）。

圖1 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸轉換率（tpda）森林圖

2.3 中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率亞組分析 見表2。為檢驗不同因素對中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率的影響效果，按性別[9,11,16-17]、年齡[9,11,16-17]、感染人員關系[8-9,11,16-17]、感染方式[11,16-17]、接觸頻率[11,16]進行亞組分析。男性密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽性率為4.35%，女性為6.36%；年齡組中0～9 歲、10～59 歲和≥60 歲密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽性率分別為5.88%，4.76%和8.73%；感染人員關系中家庭組密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽性率為13.42%；感染方式中共同生活組和聚餐組密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽性率分別為11.44%和9.90%；接觸頻率中偶爾接觸、一般接觸和經常接觸的密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽性率分別為1.32%，6.12%和9.60%，各亞組間陽性率差異具有統計學意義（χ2值分別為37.89，93.66，809.90，74.68，60.48，均P<0.001）。

表2 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率亞組分析結果

2.4 中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2核酸陽性率文獻敏感度分析 見圖2。逐一刪除每一篇文獻，剩余10 篇文獻進行meta 分析，以評估對meta 分析結果的影響。與剔除前比較，中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率及異質性變化不大，說明結果較為穩健。

圖2 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率文獻敏感度分析結果

2.5 中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率納入文獻發表偏倚評估 見圖3。將11 篇文獻繪制漏斗圖，散點圖圍繞中心線基本對稱分布，表明不存在發表偏倚。Egger 法定量檢測發表偏倚，偏倚無統計學意義（t=0.93，P=0.376）。

圖3 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽性率的文獻發表偏倚結果

3 討論

SARS-CoV-2 在全球范圍內感染人群，正引起COVID-2019 大流行并迅速傳播[18]。為減少COVID-2019 的傳播，清除SARS-CoV-2，人類采取了積極的應對措施。早診斷、早隔離、早治療對限制COVID-2019 的流行起到有效作用。CT 等影像學檢查對COVID-2019 患者的檢出起到重要作用，但影像學圖像是非特異的，而COVID-2019 的確診依賴實驗室檢測，核酸檢測是SARS-CoV-2 檢測的常用指標，正助力于SARS-CoV-2 的篩查與確診。此meta 分析顯示，中國地區SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群存在一定的感染，SARS-CoV-2 核酸陽性率明顯低于西班牙的12%[19]，亞組分析顯示人群的性別、年齡、感染人員關系、感染方式、接觸頻率與SARS-CoV-2 核酸陽性率有關。

本研究結果顯示COVID-2019 患者的女性密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽性率明顯高于男性，國外研究亦表明女性SARS-CoV-2 感染率更高[20]，可能與SARS-CoV-2 感染人體的機制有關。SARSCoV-2 通過其刺突蛋白與人類血管緊張素轉換酶2受體（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結合，進而感染機體[21]，這是病毒進入細胞的關鍵步驟，而人類ACE2 表達由X 性染色體編碼，女性有2 條X 染色體，可表達更多的ACE2[22]，這可能是女性易感染SARS-CoV-2 的原因。但與女性相比，男性感染SARS-CoV-2 后的住院率與死亡率更高[23-24]，因此，男性感染SARS-CoV-2 同樣不能忽視。

本meta 分析顯示中國地區0～9 歲兒童SARSCoV-2 核酸陽性率較低，REHMAN 等[25-26]學者的研究亦證實兒童感染SARS-CoV-2 的風險較低，但其臨床癥狀較輕，容易忽視其傳染性，因此兒童感染不容忽視。10～59 歲人群SARS-CoV-2 核酸陽性率最低，這與國外相關研究[27]結果不同，可能與中國人減少不必要的工作、學習等頻繁社交活動有關。研究[28]報道，隨著年齡的增長，SARS-CoV-2感染的易感性將增加，但本研究顯示，≥60 歲人群SARS-CoV-2 核酸陽性率最高，但低于國外報道[27]，可能與中國政府和公民及時積極應對SARS-CoV-2措施有關。一項對中國老年人預防SARS-CoV-2 知識的調查[29]結果顯示，參與問卷調查的1 501 例老年人對SARS-CoV-2 相關知識的知曉率達87%，大多數老年人對SARS-CoV-2 的預防有正確的認識，如疫情期間勤洗手、屋內通風、減少不必要的外出和社交等，并能采取積極的行動，這可能是≥60歲人群SARS-CoV-2 核酸陽性率低于國外的原因。由于老年人感染SARS-CoV-2 后重癥風險增加、預后不良以及死亡的風險更大[30-32]，因此應加大≥60歲人群感染SARS-CoV-2 的愈后工作。

疫情期間，倡導減少不必要的外出，盡量居家。本研究顯示家庭成員之間SARS-CoV-2 的核酸陽性率較高，同國外報道的家庭密切接觸人群SARSCoV-2 感染率16.6%[33]基本一致，因此家庭可能成為傳播SARS-COV-2 的重要場所。而人與人之間的接觸距離和通風狀態是SARS-COV-2 傳播的關鍵因素[34]。聚餐人員SARS-CoV-2 核酸陽性率較高，可能是因為聚餐人員多為近距離接觸，室內通風不佳，聚餐時未戴口罩，長時間暴露所致。此外，密切接觸COVID-19 患者的頻率與較高的感染率相關，隨著接觸頻率的增加，感染SARS-COV-2 的機率增加，這可能是共同生活人員SARS-COV-2 核酸陽性率較高的因素。

敏感度分析顯示，HUA[8]的研究對合并率影響最大，其納入人群均為家庭成員，而家庭聚集性感染明顯高于其它聚集類型，但meta 分析陽性率未出現明顯波動，研究結果穩健。漏斗圖定性顯示基本對稱和Egger 法定量分析均提示不存在發表偏見，說明meta 分析結果可靠。本研究尚存在一些不足：①未能明確密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽性率與病毒載量的關系；②研究發現血液中白細胞、肌酐、氧飽和度等生化指標與COVID-19感染者病程相關[35]，未能探討COVID-19 感染者生化指標與SARS-COV-2核酸陽性率的相關性；③對于SARS-CoV-2 核酸檢測陰性人群，未進行SARS-CoV-2 血清學抗體IgM和IgG 確診[36-37]。

綜上所述，中國地區SARS-COV-2 感染者的密切接觸人群存在一定的SARS-COV-2 核酸陽性率，密切接觸人群的核酸檢測有助于SARS-COV-2 感染的及時診斷、COVID-19 患者的隔離與治療，對COVID-19 疫情防治起到積極作用。