BIND評分、B/A及AABR對新生兒急性膽紅素腦病預后不良的早期預測價值

張瑞麗，徐發林，李文華

(鄭州大學第三附屬醫院 新生兒科，河南 鄭州 450052)

新生兒高膽紅素血癥非常普遍，嚴重者可導致急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)或慢性膽紅素腦病[1]。膽紅素神經毒性的發生與高水平的游離膽紅素透過血腦屏障沉積在腦內，使神經細胞出現復雜的功能變化，引起細胞凋亡或壞死有關[2]。我國一項關于膽紅素腦病的多中心研究[3]顯示，膽紅素腦病患兒的病死率為16.1%，42.2%的患兒遺留后遺癥。膽紅素誘導的神經功能障礙(bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND)評分從精神狀態、肌張力、哭聲3個方面對ABE患兒進行評分，得分越高，表示膽紅素神經毒性越重[4]，然而對于ABE患兒預后的預測價值國內報道較少。血清總膽紅素與白蛋白比值(bilirubin-albumin ratio，B/A)與ABE的嚴重程度密切相關，可作為不良預后的預測指標[5]，自動聽覺腦干誘發電位技術(automatic auditory brainstem response，AABR)可用于評估膽紅素毒性所致神經后遺癥[6]。本研究不僅著重于單一指標，還將通過ROC曲線綜合性評估BIND評分、B/A、AABR這3項指標對ABE患兒發生不良預后的早期預測價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象選取2015年1月至2019年12月于鄭州大學第三附屬醫院新生兒重癥監護室收治的ABE的患兒，納入標準：(1)符合ABE的診斷標準[7-8]，包括①高膽紅素血癥，同時出現典型神經系統癥狀，例如昏睡、進食差、肌張力增高/減低、易激惹、尖叫、角弓反張、抽搐、甚至死亡等；②頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示特征性對稱性T1、T2加權圖像中的蒼白球高信號，符合①或②診斷即可成立；(2)胎齡≥35周。排除標準：(1)合并染色體病，遺傳性或代謝性疾病等導致的先天性腦損傷；(2)合并化膿性腦膜炎、低血糖腦病，缺氧缺血性腦病、Ⅲ～Ⅳ級顱內出血、腦軟化；(3)耳聾家族病史及耳源性聽力損傷；(4)臨床資料不完整。該研究獲得鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會批準[2020(095)]，患兒家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集及隨訪 收集資料包括患兒性別、出生體質量、胎齡、分娩方式、入院體質量、入院時BIND評分、是否存在ABO溶血、RH溶血、敗血癥，總膽紅素(serum total bilirubin，TSB)達峰值日齡等。入院后完善實驗室檢查，記錄TSB峰值、血漿白蛋白(albumin, ALB)、B/A，出院前或換血后1周進行頭顱MRI及AABR檢查，并記錄結果。T1加權蒼白球對稱性高信號為MRI異常，AABR儀器篩查聽覺功能，單耳/雙耳檢查未通過為AABR異常。每隔3個月定期隨訪1次，采用Bayley嬰幼兒發育量表(第2版)評估12個月月齡時患兒生長發育情況，根據隨訪結果，分為預后正常組和預后不良組。不良預后包括死亡，或存活但遺留以下任一并發癥，包括腦癱、運動障礙、聽力喪失(需佩戴助聽器)、眼球運動障礙、牙釉質發育不良。

1.2.2相關定義 (1)膽紅素腦病是膽紅素神經毒性的慢性和永久性的臨床后遺癥；(2)BIND評分[7]，包括精神狀態、肌張力、哭聲3個方面進行神經功能評估，每個類別包括0～3分，總分0～9分，總分1～3分提示輕度ABE，4～6分提示中度ABE，7～9分提示重度ABE；(3)體質量下降≥10%指入院體質量比出生體質量下降≥10%。

2 結果

2.1 研究對象特征5 a內胎齡≥35周ABE患兒共126例，其中3例合并缺氧缺血性腦病，1例合并化膿性腦膜炎，2例臨床資料缺失，故納入120例ABE患兒，住院期間死亡4例。失訪11(9.2%)例，成功隨訪105(87.5%)例。7例院外死亡，故總有11(9.2%)例死亡。隨訪發現有26(21.7%)例有神經系統后遺癥，其中腦癱(cerebral palsy，CP)2例，聽力喪失5例，運動障礙4例，腦癱合并聽力喪失13例，運動障礙合并聽力喪失2例。故預后不良組共37(30.8%)例，預后正常組共72(60.0%)例。

2.2 兩組患兒臨床資料比較兩組患兒在胎齡、出生體質量、性別、分娩方式、TSB達峰值日齡、MRI異常、ABO溶血、RH溶血、是否換血方面差異無統計學意義(P>0.05)。預后不良組體質量下降≥10%、AABR異常、敗血癥、TSB峰值、B/A、BIND評分明顯高于預后正常組(P<0.05)，預后不良組ALB明顯低于預后正常組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較

2.3 BIND評分、B/A、AABR及三者聯合預測ABE不良預后的ROC曲線結果ROC曲線(圖1)表明，BIND評分、AABR 、B/A及三者聯合預測ABE不良預后的ROC曲線下面積分別為0.883、0.753、0.869、0.925，均>0.7，提示均有預測價值，其中三者聯合預測不良預后的ROC曲線下面積最大，預測價值更高，見表2，在最佳臨界點上，對應的敏感性和特異性分別為73.9%、92.7%，87%、63.6%，91.3%、78.2%，95.7%、87.3%，見表3。這表明BIND評分、B/A比AABR能夠更好地預測ABE不良預后，而3項指標聯合預測效果最好。

BIND為膽紅素誘導的神經功能障礙；AABR為自動聽覺腦干誘發電位技術；B/A為總膽紅素/白蛋白。

表2 BIND評分、B/A、AABR及三者聯合預測ABE不良預后的曲線下面積比較

表3 BIND評分、B/A、AABR及三者聯合預測ABE不良預后的參數分析

3 討論

ABE病死率高，可遺留嚴重神經后遺癥，嚴重危害患兒生長發育[9]。膽紅素腦病是高膽紅素血癥造成的嚴重的可預防的永久性腦損傷，即使是在擁有先進醫療水平的發達國家，這個問題仍不容忽視，尤其是在發展中國家，仍是較嚴峻的公共衛生問題[10]。

本研究顯示預后不良組敗血癥發生率比預后正常組更高，差異有統計學意義。敗血癥會使血腦屏障通透性擴大，更多血漿膽紅素進入中樞神經系統[11]。研究[12]表明，敗血癥和Rh溶血病使得新生兒膽紅素腦病風險顯著增加。本研究中，預后不良組體質量下降超過10%發生率也更高，有研究指出生后48 h后體質量下降率超過8%或72 h后體質量下降率超過11%可以作為發生嚴重高膽紅素血癥的預測指標[13]。這可能與攝入不足有關，能量不足和脫水會加快腸肝循環，導致黃疸加重，因此，早期開奶、監測血糖變化及維持能量供應對于這類新生兒尤其重要。

本研究ROC曲線分析顯示，BIND評分≥6分可以較好地預測ABE不良預后，且敏感性為73.9%，特異性為92.7%，根據隨訪結果，37例預后不良患兒中27例BIND評分≥6分，可證實上述觀點。這與既往研究[14-15]基本一致。本研究結果顯示，預后不良組TSB峰值比預后正常組更高。TSB水平越高，游離膽紅素水平越高，游離膽紅素較TSB和B/A可更敏感準確地預測不良預后[16]，但是游離膽紅素測量困難，因此，TSB是新生兒高膽紅素血癥治療和評價治療效果的首選指標，TSB能夠較好預測新生兒膽紅素腦病的發生風險[17]，但是TSB平時受胎齡、出生體質量、日齡等多方面影響，無法單獨作為預后不良的預測指標，這與文獻[18]一致。而B/A能夠間接反映游離膽紅素水平，與ABE的發生密切相關[19]，目前已經作為膽紅素神經毒性的評估指標[20]。本研究發現B/A≥8.3可預測ABE不良預后，且敏感性為91.3%，特異性為78.2%，這與先前研究[18]基本一致。

頭顱MRI是ABE的診斷方法之一，表現為蒼白球T1加權高信號，是ABE的重要標志。膽紅素腦病時MRI表現為信號從T1加權序列上的高信號轉變為蒼白球和丘腦基底核T2加權對稱性雙側高信號[19]。研究[21]發現，當蒼白球與殼核T1WI信號強度比值大于1.29時，表明ABE患兒預后不良。本研究中，預后不良組的MRI異常率稍高于預后不良組，差異無統計學意義，這可能是因為在預后分析的109例患兒中，行MRI檢查的患兒僅53例，數量較少，且新生兒髓鞘發育時MRI-T1WI亦可表現為高信號，可能會與異常高信號混淆，不利于預測價值分析。膽紅素毒性反應最敏感部位是聽覺系統，聽覺腦干誘發電位或AABR能夠較好預測ABE不良預后[22]。本研究發現AABR異常預測ABE不良預后的AUC為0.753，敏感性為87%，特異性為63.6%，有一定的預測價值，但單獨預測效果低于BIND和B/A，應3項指標聯合使用，敏感性更高，預測價值更好。

綜上所述，BIND、B/A相較于AABR能夠更好地預測新生兒急性膽紅素腦病發生不良預后，而三者聯合預測效果最好，這有助于臨床醫師積極快速采取干預措施，減少神經系統后遺癥的發生。