血清 CTRP3、sST2 對急性 STEMI 患者 PCI 術后發生心血管不良事件的預測價值

華蕾，王穎，唐琦，李朵

1 中國人民解放軍陸軍第九五八醫院心血管內科，重慶400000；2 貴州中醫藥大學第一臨床醫學院；3 重慶市兩江新區第一人民醫院急診科

據《中國心血管病報告2018》顯示，我國心血管疾病（CVD）達2.9億人，其中冠心病（CHD）1100萬，病死率高達 110.67/10 萬［1］。急性 ST 段抬高心肌梗死（ASTEMI）為CHD 最嚴重類型，起病急、進展快、致死率高，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）為其重建血運重要手段，可有效挽救瀕死心肌，降低病死率［2］。但由于ASTEMI 仍存在危險因素和心肌缺血再灌注損傷等原因，PCI 治療后短期內仍會發生心血管不良事件（MACE），給患者預后造成嚴重影響。研究表明，動脈粥樣硬化（AS）可增加ASTEMI 發病風險［3］。C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白3（CTRP3）是一種脂肪因子，在臟器缺血缺氧、機體抗炎中發揮重要作用［4］。FADAEI 等［5］研究顯示，其與慢性低度炎癥相關的糖脂代謝、心血管疾病有密切關系。可溶性生長刺激表達基因2 蛋白（sST2）為心肌重塑早期標志物，研究表明，其與 CHD 患者預后有關［6］。2014年 5 月-2019 年 12 月，我們檢測了 ASTEMI 患者血清 CTRP3、sST2 水平，分析對 PCI 后發生 MACE 的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月-2019年12月中國人民解放軍陸軍第九五八醫院心血管內科收治的356例接受PCI治療的ASTEMI患者，納入標準：①符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］中診斷標準；②發病至入院時間＜12 h；③符合PCI指征；④患者及家屬均知情同意并簽字；⑤能接受隨訪者，且隨訪資料完整。排除標準：①預期生存期不明確者；②周圍血管疾病者；③既往心臟移植術、冠狀動脈搭橋術者；④抗凝禁忌者；⑤近期有出血傾向者；⑥重要器官功能障礙者。本研究經醫院倫理委員會批準（2016-12015）。

1.2 臨床資料收集及隨訪 術前收集兩組臨床資料，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、既往疾病史、發病至PCI時間、病變支數、Killip 分級［8］（Ⅰ級：無明顯心力衰竭；Ⅱ級：左心衰竭，肺啰音＜1/2 肺野；Ⅲ級：肺啰音＞1/2 肺野；Ⅳ級：心源性休克）等。術后隨訪6 個月，根據是否發生心力衰竭、心律失常、再發心肌梗死、梗死后心絞痛、心源性死亡等分為MACE 組74例及無MACE組282例。

1.3 實驗室指標檢測 兩組入院后抽取3 mL 靜脈血，4 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，置于-80 ℃中保存。采用GE730 彩色多普勒超聲診斷儀進行心臟彩超檢查，測定左室射血分數（LVEF）。采用邁瑞BC-260 全自動血液細胞分析儀測定白細胞計數（WBC）和紅細胞計數（RBC）。采用貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀測定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。酶聯免疫吸附法測定血清超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、CTRP3、sST2水平，試劑盒均由上海將來實業股份有限公司提供，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。采用多元Logistic 回歸分析影響MACE 的發生因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，判斷血清CTRP3、sST2 水平對MACE的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 MACE 組男62 例、女12例，吸煙52例，飲酒42例，高血壓史40例，糖尿病史15例，既往心肌梗死史5 例，單支病變35、雙支病變24例、三支病變15例，Killip分級Ⅰ級6例、Ⅱ級62例、Ⅲ級 5、Ⅳ級 1 例；無 MACE 組男 228 例、女 54 例，吸煙200例，飲酒153例，高血壓史143例，糖尿病史52例，既往心肌梗死史12 例，單支病變122、雙支病變110例、三支病變50例，Killip分級Ⅰ級29例、Ⅱ級218例、Ⅲ級23、Ⅳ級12例，兩組性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓史、糖尿病史、既往心肌梗死史、病變支數、Killip分級、TG、TC、WBC、RBC比較差異無統計學意義（P均＞0.05）；MACE 組發病至 PCI 時間長于無 MACE 組，LVEF、LDL-C、CTRP3水平低于無MACE組，hs-CRP、HDL-C、sST2高于無MACE組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較（）

表1 兩組臨床資料比較（）

參數χ2/t/Z P年齡（歲）發病至PCI時間（h）LVEF（%）hs-CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）WBC（×109/L）RBC（×109/L）CTRP3（ng/mL）sST2（ng/mL）MACE組（n=74）57.41±11.56 4.96± 2.46 41.39± 2.18 346.30±53.27 1.77± 1.05 4.60± 1.03 1.08± 0.26 2.97± 0.81 11.05± 3.32 4.57± 0.52 0.73± 0.36 50.45±18.72無MACE組（n=282）56.68±11.33 4.43± 2.42 46.43± 2.76 331.86±52.97 1.75± 1.26 4.43± 1.11 0.95± 0.25 3.19± 0.93 11.29± 3.48 4.60± 0.57 1.98± 0.34 31.21±13.65 0.491 1.671 14.557 2.085 0.126 1.190 3.948 1.858 0.533 0.410 27.803 9.928 0.312 0.048 0.000 0.019 0.450 0.118 0.000 0.032 0.297 0.341 0.000 0.000

2.2 影響MACE發生的多元Logistic回歸分析 以發病 至 PCI 時 間 、LVEF、hs-CRP、HDL-C、LDL-C、CTRP3、sST2為自變量，以是否發生MACE 為因變量（賦值：是=1，否=0），多元Logistic 回歸分析顯示，LVEF、CTRP3 為 MACE 發生的保護因素，sST2 為MACE發生的危險因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 影響MACE發生的多元Logistic回歸分析

2.3 血 清 CTRP3、sST2 水 平 對 MACE 的 預 測 價值 ROC 曲線顯示，血清 CTRP3 聯合 sST2 水平預測MACE 的曲線下面積（AUC）大于血清CTRP3、sST2 水 平 預 測（Z分 別 為 4.915、4.351，P均 ＜0.05），靈敏度、特異度高于各指標單獨預測。見表3。

表3 血清CTRP3、sST2水平對MACE的預測價值

3 討論

目前醫學界普遍認為，ASTEMI 的治療原則為改善冠脈血供，降低心肌耗氧量，近年來PCI因其血管開通迅速、療效好、創傷小、手術時間短、預后好等優勢被臨床廣泛使用。據2018 年中國心臟病介入治療數據顯示［9］，進入21 世紀以來，我國每年PCI例數高達10萬次，近年以每年10%～20%增長，2018年全年為91.53 萬例，但隨著PCI 的廣泛開展，術后問題逐漸出現，如再發心絞痛、心源性死亡、再發心肌梗死、血管再灌注損傷、心肌組織無復反流等。

CTRP3 為Clq/腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRPs）家族成員，由246個氨基酸序列組成，相對分子質量為26 kD，其結構特征與脂聯素（ADP）高度相似，為ADP 同源異構物，緊密相連體內多種生物學作用，發揮重要調控作用［10］。研究發現CTRP3 與血管新生有密切關聯，動脈組織損傷后，在形成新生內膜時，出現CTRP3 表達上調現象［11］。血管新生需血管內皮細胞（VEC）的增殖和遷移，NISHIMOTO 等［12］研究發現，CTRP3 能直接作用于VEC，并劑量依賴性促進其增殖及遷移。HASEGAWA 等［13］研究發現，通過有氧運動方式提升受試者血清CTRP3 表達，可降低頸動脈脈搏波傳導速度，提示CTRP3 能預防AS。呂紹翔等［14］研究發現，CTRP3 與 CHD 患者 PCI后MACE 發生呈負相關關系，其水平越低危險性越高。本研究結果顯示，MACE 組血清CTRP3 水平明顯低于無MACE 組，且為MACE 發生的保護因素，說明CTRP3 與ASTEMI 患者術后MACE 發生有密切關系，隨著其水平提高，MACE 風險越低，與上述報道相似。分析是CTRP3 能轉換巨噬細胞發生表型，使其從M1 型促炎巨噬細胞轉換為M2 型抗炎巨噬細胞，發揮抗AS 作用，并激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/Akt 信號通路，促進心肌細胞釋放血管內皮生長因子表達及新生血管生成，改善心肌病理性重構及心功能，保護心臟，降低MACE發生［15］。

ST2 為白細胞介素-1 受體/Toll 樣受體（IL-1R/TLRs）家族成員，參與免疫調節、變態反應、炎性反應等眾多病理生理過程［16］。根據其基因編碼可分為跨膜型ST2（ST2L）和sST2，其中ST2L 可與異性功能配體IL-33 結合，發揮一系列生物學效應，sST2 則為一種誘騙受體，可競爭性與IL-33結合，抑制ST2L作用［17］。YANG 等［18］動物模型研究顯示，心肌梗死模型小鼠皮下注射IL-33 后，其梗死面積和心肌纖維化、凋亡程度明顯降低，而sST2 呈劑量依賴表現出拮抗IL-33作用。MI?ANA 等［19］研究顯示，心肌梗死后，血清sST2 表達上調，于發病后12 h 達高峰，14 d后恢復正常。上述研究表明，sST2競爭性結合IL-33后，阻斷IL-33/ST2L信號通路，降低其抑制心肌纖維化，保護心臟作用。周芃等［20］研究顯示，sST2為急性STEMI 患者預后不良危險因素，其水平越高不良風險越大。本研究結果顯示，MACE 組血清sST2 水平高于無MACE 組，且為MACE 發生的危險因素，說明sST2 水平升高，MACE 風險越大，與上述報道相似。分析是心肌細胞受損時大量分泌ST2，其中sST2 與ST2L 競爭性結合IL-33，阻斷IL-33/ST2L 信號通路，解除其對血管緊張素Ⅱ抑制作用，增加心臟損害，引起并促進MACE 發生。本研究結果顯示，LVEF 為MACE發生保護因素，LVEF可反映左心室的射血量，其值越高則說明心功能狀態越好，發生MACE 的風險更低。ROC曲線顯示，血清CTRP3聯合sST2水平預測MACE的AUC、靈敏度、特異度高于各指標單獨預測，提示聯合檢測可提升MACE預測價值。

綜上所述，血清 CTRP3、sST2 水平為 PCI 后MACE 發生的獨立危險因素，可作為預測MACE 的指標。