偏差管理在制藥企業中的實施

郭鋒 甄全偉 戴海潮

摘 要 目的：介紹制藥企業實施偏差管理的方法與必要性。方法：結合新版MHRA超標/超常調查指南以及ISPE-PDA根本原因分析工具，對制藥企業偏差管理的實施進行闡述。結果與結論：建立良好的偏差管理制度，是制藥企業自身發展與提升所必須具備的能力。

關鍵詞 偏差 根本原因分析 風險評估 糾正措施與預防措施

中圖分類號：F406.2； R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）13-0051-04

Implementation of deviation management in pharmaceutical enterprises

GUO Feng， ZHEN Quanwei， DAI Haichao

（Yangtze River Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Taizhou 225300， China）

ABSTRACT Objective： To introduce the methods and necessity for implementing deviation management in pharmaceutical companies. Methods： In combination with the new version of MHRA out of specification & out of trend investigations and ISPE-PDA root cause analysis tool， the implementation of deviation management in pharmaceutical companies is comprehensively explained. Results & Conclusion： The establishment of a good deviation management system is a necessary ability for pharmaceutical companies to develop and improve themselves.

KEy WORDS deviation； root cause analysis； risk assessment； corrective action and preventive action

偏差（deviation）的定義首次在ICH Q7中出現，它是指對批準的指令或規定的標準的偏離（departure from an approved instruction or established standard）。偏差可分為實驗室檢驗結果偏差和生產過程偏差[1]。實驗室檢驗結果偏差是指在實驗室檢測過程中出現的樣品檢測結果超出質量標準規定或歷史檢測結果的趨勢（out of specification or out of trend，以下簡稱OOS/OOT）；生產過程偏差是指發生在生產過程中的偏差，其涵蓋了車間生產、物料管理、設施與設備管理、質量管理、員工培訓與生產管理相關的所有活動。偏差的調查過程一般包括：偏差的識別、偏差的調查、根本原因分析、風險評估、糾正措施與預防措施（corrective action and preventive action，以下簡稱CAPA）。

1 偏差的識別

偏差產生后，相關部門應立即上報。質量管理部應制訂偏差上報的書寫模板，確保偏差在發生時有效的、關鍵的信息被及時記錄。一般采用5W原則，記錄偏差發生的時間、地點、人物、事件和采取的緊急措施。

上報偏差以及啟動偏差調查，應規定一定的時限。時間的滯后，可能導致偏差的影響范圍、影響程度擴大，同時可能對后期的偏差調查造成更大的困難。一般建議應在1個工作日內將偏差上報質量管理部[2]。在偏差產生時，為避免偏差的擴大，會采取緊急措施，并經質量保證（quality assurance， QA）人員同意。在特殊情形下，譬如深夜QA人員無法到達偏差發生的現場，須通過電話溝通與QA人員確認緊急措施。

根據偏差發生后對藥品質量產生的潛在影響，可將偏差分為微小偏差、主要偏差與重大偏差。任何偏離既定規程的偏差皆應記錄并加以解釋，但并非所有的偏差均需進行調查。對于關鍵性偏差應進行調查，并按GMP要求記錄調查過程和結果[3]。

2 偏差調查

在開啟偏差調查后，應確保偏差調查的客觀、公正。在記錄調查內容時，應使用客觀的詞語進行記錄，如“檢測結果為112.5%，大于標準規定的上限101.0%”；應避免使用主觀的描述，如“檢測結果遠大于標準規定”。

在進行信息搜集前，可以先問幾個問題：事發時情形、影響因素或干擾、涉險人狀態。開始收集信息時，如果該偏差涉及多方人員，須對每一方人員進行詢問調查；收集信息的過程中，要有記錄，可采用拍照等方式。

對于實驗室檢驗結果偏差調查的流程，推薦按照英國藥品與健康產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，以下簡稱MHRA）2018年新發布的OOS/OOT調查流程開展（圖1）[4]。Ⅰ階段調查主要由實驗室主導，針對檢測過程中可能存在的實驗室差錯來開展調查。Ⅰ階段的調查可細分為Ⅰa、Ⅰb調查。其中，Ⅰa調查主要針對檢測過程中出現的明顯異常情況，如斷電、儀器突發故障等客觀現象；Ⅰb調查為實驗員與實驗室主管開展的初步調查，但應僅限于對數據、儀器/設備、檢驗過程的分析、回顧，并根據初步調查結果，開展復測（re-measurement）。當OOS/OOT結果被證實，則開啟Ⅱ階段生產過程偏差調查。Ⅱ階段調查由QA人員主導，對生產的全過程進行調查，包括原輔料的入庫、車間生產、樣品轉運等環節；必要時，Ⅱ階段的調查參與人員要涵蓋QA、供應商、車間主任等人員。在Ⅱ階段調查時，可進行重新取樣（resampling）與重測（retesting）。重測次數應確保統計學上的有效性，推薦重測次數為5、7或9次，但MHRA同時建議，應盡可能地避免重測。Ⅲ階段主要針對影響范圍進行調查。

3 根本原因分析

日本著名的質量管理大師菅直人（Naoto Kan）有句名言：“如果你不理解問題的原因，就不可能解決它。”根本原因的分析，對制訂合理的CAPA至關重要。目前，制藥企業普遍缺乏有效的根本原因分析工具與方法，或缺乏有效運用根本原因分析工具與方法的能力。

國際藥物工程學會（International Society for Pharmaceutical Engineering，以下簡稱ISPE）和非腸道藥物協會（Parenteral Drug Association，以下簡稱PDA）《根本原因分析（Root Cause Analysis）》指南中介紹了常用的根本原因分析工具[5]，并根據事件的復雜程度推薦選擇適用的工具（表1）。人為因素是引發事件的一個重要因素，卻往往也是最難根除的一個因素，因此，關于人為因素引發的事件，該指南推薦了特別的根本原因分析工具和方法（表2）。

部分偏差調查，通過信息收集，并不能找到根本原因，則退而求其次需尋找最大可能原因。在這種情況下，“大膽假設，小心求證”，推測可能的原因，并對可能原因開展假設性試驗，來確認最大的可能原因。

4 風險評估

對調查發現的根本原因或最大可能原因，識別出風險點，并對風險點進行FMEA（failure mode and effects analysis，以下簡稱FMEA）分析。

采用FMEA分析時，一般根據對風險發生的嚴重程度（severity，以下簡稱S）、發生的可能性（occurrence，以下簡稱O）、危害結果的可檢測性（detection，以下簡稱D）進行評分，計算風險優先系數（risk priority number，以下簡稱RPN）。按RPN值的大小，將風險劃分為高、中、低，然后采取糾正與預防措施，將高、中風險降低為低風險[6]。

最新的FMEA手冊采用了“行動優先級（action priority，以下簡稱AP）”替換“風險優先系數（RPN）”，根據AP值高、中、低水平確定行動優先級。基于S、O、D等級組合的AP級別更有利于防錯。即使可檢測性很高，AP在嚴重程度（S）和發生可能性（O）為中等級別時，也被視為高或中等風險[7]。雖然FMEA手冊首版在汽車工業領域發布，但正如FMEA手冊來源于汽車制造業，隨后在工業制造的各個行業開始被采用，使用AP法取代RPN法也將是制藥工業FMEA工具的趨勢。

偏差過程中，若涉及產品或物料的放行，則在產品或物料放行前，所有與該批產品有關的偏差應均已有明確的解釋或說明，或者已經過徹底調查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產品，應當一并處理[3]。

5 糾正和預防措施

經過風險分析，輸出CAPA，輸出的措施一般包括：糾正、糾正措施與預防措施。糾正是針對已產生的錯誤可立即執行的行為；糾正措施是針對已發現的不符合或其他不期望的情況的原因采取的措施，以防止問題的再次發生；而預防措施是針對除潛在的不符合或其他潛在不期望的情況的原因所采取的措施。CAPA的落實，是制藥企業持續質量提升的過程，因此，CAPA在實施后，并不意味著偏差的結束。在日常工作中，有必要對CAPA進行持續跟蹤、確認CAPA的執行效果，并形成CAPA的回顧報告。

6 結語

偏差的處理，已逐漸成為檢查官的審計重點。無效OOS發生率、偏差重復發生率、偏差調查按時完成率、CAPA按時完成率以及再培訓的比例均為企業質量管理的重要指標[8]，其中無效OOS發生率更是作為美國 食品藥品管理局（FDA）質量量度指南的重要指標[9]。查看FDA歷年GMP檢查缺陷數據可知，近年來偏差調查的缺陷數量一直穩居前三[10]。

建立良好的偏差管理制度，不僅是藥品監管的法規要求，更是企業提升自身質量管理水平、體現企業藥品質量風險控制水平的手段與方法，也將助推企業贏得更廣闊的市場。

參考文獻

[1] 梁毅. 藥品生產的偏差分析[J]. 醫藥工程設計， 2008， 29（1）： 37-40.

[2] 譚建新， 丁力承， 付秋雁. 良好的制藥企業偏差管理[J].上海醫藥， 2018， 39（9）： 47-50； 60.

[3] 中華人民共和國衛生部. 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）[EB/OL]. （2011-01-17） [2020-08-13]. http：//www. gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.

[4] MHRA. Out of specification guidance [EB/OL]. （2018-02-26）[2020-08-13]. https：//www.gov.uk/government/publications/ out-of-specification-investigations.

[5] ISPE-PDA. Guide to improving quality culture in pharmaceutical manufacturing facilities[EB/OL]. （2019-10-12） [2020-08-13]. https：//ispe.org/initiatives/regulatory/ quality-culture.

[6] 田磊， 陳玉文. FMEA法在藥品生產偏差處理過程中的應用[J]. 中國藥事， 2020， 34（7）： 776-780.

[7] 吳凡， 蔣詩新， 鄔意， 等. AIAG-VDA新版FMEA標準解讀[J]. 電子產品可靠性與環境試驗， 2019， 37（S1）： 228-235.

[8] 包敏芝， 胡廷熹. 質量量度在國內藥品生產企業中的應用[J]. 上海醫藥， 2016， 37（23）： 69-72； 78.

[9] FDA. Guidance document submission of quality metrics data guidance for industry[EB/OL]. （2020-05-05） [2020-08-13].https：//www.fda.gov/regulatory-information/searchfda-guidance-documents/submission-quality-metrics-dataguidance-industry.

[10] 葛淵源， 張景辰， 陳桂良. 美國FDA 2019財年GMP檢查缺陷數據分析及啟示[J]. 中國醫藥工業雜志， 2020， 51（2）： 276-283.