生物制劑時代潰瘍性結腸炎的外科治療

朱怡蓮 杜鵬

摘 要 自20世紀90年代面世以來，眾多研究已經證實，生物制劑治療急性重度/難治性潰瘍性結腸炎可快速誘導緩解、延緩疾病進展。隨著眾多不同作用機制的生物制劑的上市和應用，潰瘍性結腸炎的結腸切除手術率有所下降。在生物制劑時代，潰瘍性結腸炎的外科治療的時機與臨床策略均已出現相應的改變。然而，在潰瘍性結腸炎患者的長期炎癥病程中，對炎-癌轉化、疾病急性重度爆發等情況，外科治療依然具有重要作用。本文探討在生物制劑時代潰瘍性結腸炎外科治療所面臨的挑戰及臨床價值。

關鍵詞 潰瘍性結腸炎 生物制劑 外科治療

中圖分類號：R656.6 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）11-0019-05

Surgical treatment of ulcerative colitis in the era of biologics*

ZHU Yilian1， 2， DU Peng1， 2**

（1. Department of Colorectal Surgery， Xinhua Hospital； 2. Diagnosis and Treatment Center for Colorectal Cancer， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT Since the 1990s， biologics has achieved great success in inducing rapid remission and delaying disease progression in moderate to severe and corticosteroids-dependent ulcerative colitis. A decrease in relevant surgery was observed as more biologics with different mechanisms were applied to clinical practice. In the new era， the timing and clinical strategies for surgical treatment of ulcerative colitis have changed accordingly. However， in the long-term inflammatory course of patients with ulcerative colitis， surgical treatment still plays an important role in inflammation-cancer transformation， acute and severe disease outbreaks and so on. Here we discuss the challenge and clinical value of surgical treatment of ulcerative colitis in the era of biologics.

KEy WORDS ulcerative colitis； biologics； surgical treatment

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）是一種慢性非特異性炎癥性疾病，其臨床癥狀以慢性或亞急性腹瀉最為常見，多為黏液膿血便，伴隨輕中度腹痛。UC患者的病情輕重不等，臨床類型以慢性復發型最為多見。

UC的治療以藥物治療為主，但在藥物治療失敗，患者出現穿孔、梗阻和癌變等并發癥或急性重癥時，多需施行手術以挽救其生命。由于大腸是UC的主要靶器官，故手術切除病變的結直腸在理論上可獲臨床治愈，其中全結直腸切除聯合回腸儲袋肛管吻合術（ileal pouch-anal anastomosis， IPAA）為首選術式。IPAA常被簡稱為儲袋手術，因其保留了患者肛門括約肌的功能，同時以末端回腸制作儲袋，腸內容物在排出前可滯留于儲袋中，一方面增加腸道對食物的消化、吸收作用，另一方面模擬直腸的生理功能，排便頻率較采用回腸直腸吻合術的低，兼顧了疾病根治與功能保留，大部分患者在術后都出現了令人滿意的臨床結局[1]。但手術相關并發癥風險，如儲袋炎引起的生活質量下降，甚至儲袋失敗而需終身造口，使得部分UC患者對IPAA顧慮重重。

自20世紀90年代以來，不同作用機制的新型藥物——生物制劑陸續進入臨床應用。國內外研究較多的生物制劑有抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）單克隆抗體（英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗）、抗白細胞介素-12/23單克隆抗體（烏司奴單抗）、黏附分子拮抗劑（那他珠單抗）和抗整合素單克隆抗體（維得利珠單抗）等，它們的作用機制包括抑制T細胞釋放炎癥因子、阻止淋巴細胞從血管遷移至黏膜固有層、干預T細胞在淋巴結中的活化和運輸等[2]。生物制劑臨床應用的普及使得越來越多的UC患者能夠通過藥物治療而達到炎癥緩解、黏膜愈合。與此同時，全球范圍內的UC手術率呈下降趨勢[3]。

近年有統計顯示，UC患者的5、10和20年累計手術率分別為4.1%、6.4%和14.4%[4]。而在1990年前，UC患者的5、10和25年累計手術率分別為20%、28%和45%[5]。UC手術率的顯著下降，一方面有賴于內科治療體系的不斷完善和優化，UC相關并發癥減少，并發癥相關的手術需求也減少[6]；另一方面提示我們，生物制劑具有改善UC轉歸的潛力[7]。但是，這是否意味著外科治療在UC治療中的地位將下降？

答案是否定的。在藥物治療更為規范化、多元化的今天，仍有相當一部分UC患者因為并發癥、藥物治療失敗、疾病惡變等因素而不可避免地需要接受外科治療。手術依然是UC治療的重要組成部分。當然，在藥物治療可更有效地控制UC的背景下，外科治療的策略也已有所改變，包括手術時機及指征的改變，外科治療對特殊人群如兒童、高齡患者的意義，以及術式的變化如改良的二期IPAA等。手術質量與療效不僅關乎UC本身能否得到緩解或治愈，更影響著患者的長期生活質量，反映了我們在UC診療上的總體水平。

1 手術時機及指征

美國一項研究統計了2015—2020年就診的115 260例UC患者的治療情況，發現其中7.8%患者接受過生物制劑治療，他們在接受生物制劑治療后的手術率（7.3%）顯著低于未接受過生物制劑治療患者（11.0%）[8]。其中，68.0%患者在接受生物制劑治療后1年內接受了手術，此后手術率逐年下降。該研究還發現，需要手術治療的患者通常為年齡>65歲、既往有艱難梭菌感染史和合并結腸癌變的患者。值得注意的是，UC手術率的下降從另一角度看意味著UC的病程更長了。而現有研究無法回答，自生物制劑臨床應用普及以來，究竟是UC的總體手術需求有所降低，還是僅僅是手術需求在時間上有所推遲[9]。

1.1 炎-癌轉化：早期手術干預

UC有惡變潛質。一旦發生惡變，預后往往不佳[10]，對化療不敏感。結直腸癌風險與UC病程正相關[11]，這一結論已獲廣泛認可。我們所在結直腸癌診治中心的研究數據表明，病程>8年的UC患者為惡變高危人群（P<0.001）。UC病程與結直腸癌的發生和發展相關，可能的機制包括長期炎癥加劇了腸道屏障功能的破壞[12]和提高了結腸黏膜DNA甲基化的水平[13-14]等。盡管有研究發現，生物制劑治療患者的結直腸癌發生率較低[15]，但目前暫無生物制劑可干預UC惡變進程的證據。基于疾病轉歸，對存在惡變高危因素的UC患者，包括病變范圍廣、病程久、病情嚴重、腸管縮短和伴有原發性硬化性膽管炎，以及合并腸腔狹窄、假性息肉[16]等患者，我們建議進行早期手術干預，以使患者獲得更好的預后。目前，手術仍是UC唯一的根治性治療手段。

由于UC的病變范圍廣，且結腸炎相關腫瘤的浸潤性強，故即使內鏡活組織檢查結果為陰性或低級別上皮內瘤變也不能排除癌變的可能。在我們所在結直腸癌診治中心，UC患者在術后被病理學檢查證實發生惡變的比例為18%，而術前發現惡變的比例僅為2%。對存在惡變高危因素的患者，建議就診于炎性腸病診治中心，由經驗豐富的炎性腸病專科醫師對可疑病灶進行活組織病理學檢查，綜合病理學檢查結果和患者的臨床特征評估手術時機[17]。

1.2 急性重癥：優化治療策略

對急性重癥UC患者，因其疾病進展迅速、死亡率高，手術仍是重要的治療手段[18]。加拿大的統計數據表明，1997—2009年，UC的擇期手術率逐年顯著下降（平均每年下降7.4%），而急診手術率則相對穩定（平均每年僅下降1.4%）[19]。對急性重癥UC患者進行手術的目標主要為挽救生命，故有相當一部分患者會不可避免地需終身造口。得益于生物制劑，重度/難治性UC已可快速緩解且疾病進展顯著減緩[20-21]，患者有可能避免急性重癥發作，從而使術前狀態得到優化，甚至贏得主動選擇手術治療的時間和機會。在疾病可控的狀態下進行擇期手術，一方面可避免急診手術相關的并發癥、降低死亡率，另一方面也能為功能保留提供更多的選擇余地[9]，包括避免終身造口，以及通過改變手術吻合方式而改善患者術后的排便情況。

需急診手術的UC患者在術前表現為對藥物治療不敏感，臨床緩解期通常≤2周。在我們所在結直腸癌診治中心，因急性重癥而接受手術治療的UC患者占全部手術治療的UC患者數的5%，他們的疾病大多數在術前表現為慢性持續性發作。有數據顯示，在生物制劑時代，UC患者急診手術后30 d死亡率顯著增高[22]。此外，若推遲急性重癥UC患者的手術時間，他們的術后并發癥發生率和死亡率也將顯著增高[23]。藥物治療失敗不僅意味著UC患者腸道炎癥程度加劇，且還意味著其全身炎性反應增強和內環境紊亂，包括繼發性的貧血、營養不良、感染、水/鈉潴留等并發癥，故會增加UC手術治療的難度，同時提高手術并發癥和圍術期并發癥的發生率。對內科治療應答不佳的UC患者，應盡早進行內外科多學科討論，選擇合適的手術時機或及時施行搶救性急診手術。

1.3 特殊人群：手術安全、有效

兒童和青少年UC患者由于長期腹瀉、腸道吸收障礙、慢性炎癥狀態和藥物作用等因素，可能出現發育障礙和青春期延緩，而生物制劑聯合腸外營養治療可有效緩解此問題[24]。此外，對重癥和病變范圍廣的青少年UC患者，生物制劑可有效幫助減少糖皮質激素的使用及其相關不良反應[25]。不過，對女性UC患兒和<5歲的UC患兒，生物制劑治療的有效率較低[26]；而在治療有效的患兒中，生物制劑的不良反應發生率也達19% ～ 52%，其中最嚴重的是繼發腫瘤和重癥感染。

對生物制劑治療無效、失應答或出現嚴重不良反應的兒童和青少年UC患者，應盡早進行手術干預。術后，這些患者的營養問題可獲改善[27]，同時避免嚴重的藥物不良反應。

高齡UC患者往往存在多種內科合并癥，推遲手術會提高圍術期并發癥風險。對>50歲的UC患者，接受早期擇期手術能較長期使用藥物治療獲得更好的預后和生活質量[28]。

2 術式

對UC患者，術前6個月內接受生物制劑治療不會提高術后的并發癥發生率[29]。盡管IPAA操作復雜、吻合口較多、術后并發癥風險相對較高，但除非存在明確的儲袋失敗高危因素，對合并癌變、藥物治療失敗、急性重癥，以及兒童、青少年和高齡UC患者，腹腔鏡IPAA均仍是目前相關臨床指南所推薦的根治性術式。

2.1 改良的二期IPAA

UC擇期手術首選二期IPAA：一期手術進行全結直腸切除、IPAA和暫時性回腸造口，術后2個月左右再進行造口還納的二期手術。通過右下腹的腹壁切口，進行樣本采集、儲袋制作和預防性造口，無需額外的輔助切口，兼顧了患者對術后切口美觀的需求。對急性重癥或存在較高術后并發癥風險的UC患者，為保證一期手術的安全性，多采用三期IPAA：一期手術進行結腸次全切除和回腸造口，二期手術再切除殘余結直腸并進行IPAA和轉流性回腸造口，三期手術進行造口還納。不過，多次手術可致腹腔粘連增加、術后腸系膜纖維化攣縮等，三期IPAA的總術后并發癥風險并不低于二期IPAA[30]。

如前所述，生物制劑的臨床應用正在改變UC的病程與轉歸，也在一定程度上影響著UC手術治療的方式。得益于生物制劑，UC得到了更好的控制，外科醫師才有條件進行改良的二期IPAA，即一期手術進行結腸次全切除和回腸造口，二期手術再進行殘余結直腸切除和IPAA。與經典的二期IPAA相比，盡管患者的術前病情更嚴重，但IPAA后的吻合口漏風險卻顯著降低[31]。此外，與進行預防性造口的二期或三期IPAA相比，改良的二期IPAA的術后腸梗阻發生率也更低[32]。

2.2 儲袋功能與生活質量

隨著醫學進步，UC患者的功能狀態和生活質量也已逐漸受到重視[7]，包括睡眠、胃腸道功能、工作和社交能力等。儲袋功能直接影響到UC患者術后長期的生活質量。就UC手術治療的遠期療效而言，盡管有研究提示術前使用抗TNF-α生物制劑是術后儲袋炎發生的高危因素[33]，但IPAA的遠期成功率>90%[9]，且生物制劑治療并未增加儲袋失敗率[34]。對IPAA患者，建議術后每6個月 ～ 1年進行1次儲袋鏡隨訪，及時發現儲袋炎等儲袋相關并發癥，并早期干預以獲得遠期更好的儲袋功能。

UC內鏡下嚴重程度指數（ulcerative colitis endoscopic index of severity， UCEIS）被廣泛用于評估UC患者的疾病活動度，我們發現術前UCEIS≥7分是IPAA后儲袋炎發生的獨立危險因素。對這部分患者，應更早期地進行IPAA，同時規范儲袋鏡檢查，重視儲袋炎的監測。有效控制UC患者的術前疾病活動度也有望降低其術后儲袋炎的發生。

吻合口漏是導致儲袋失敗的最主要原因。因此，一經臨床確診，應盡早進行干預，根據吻合口漏的位置和局部情況，以及患者全身炎性反應程度等，采取單純盆腔引流、雙套管沖洗或經肛儲袋瘺道置管引流等措施。經充分引流，多數吻合口漏可自行閉合。吻合口漏的高危因素包括克羅恩病、肥胖、術前使用糖皮質激素、吻合口存在張力和血供不佳等。在生物制劑時代，由于UC患者的病情得到了更好的控制，術前狀態優化，故患者接受IPAA的機會增加，成功率也提高，有望獲得遠期較高的生活質量。

對與儲袋相關的其他并發癥如儲袋瘺、吻合口狹窄，在經驗豐富的炎性腸病診治中心進行手術修補或儲袋重建，患者仍有機會獲得較好的儲袋功能和生活質量[35]。但在患者出現感染性并發癥如慢性竇道、儲袋炎、吻合口漏或功能相關性并發癥如排便失禁、吻合口狹窄等情況下，IPAA術后5、10和20年的儲袋切除率可分別達5.6%、9.4%和15.5%[36]。通過切除失敗的儲袋并進行終身回腸造口，大多數患者的生活質量會有所改善[37]。

在生物制劑時代，UC患者的疾病已能在術前得到更好的控制，UC治療的重點正逐漸從疾病控制轉向患者功能和生活質量改善，其外科治療的目標也相應地從挽救生命升級為保留功能。當然，生物制劑在控制疾病復發、惡變等方面仍有局限性，適當、適時的手術干預對改善患者的預后仍有重要作用。今后，炎性腸病專科醫師應在綜合生物制劑應用和手術時機把握的基礎上，對UC高危患者實現從急診手術向擇期手術的轉化，對擇期手術患者進行圍術期狀態的優化，從而使患者獲得更好的術后功能和遠期生活質量。

3 小結

生物制劑治療重度/難治性、糖皮質激素依賴性UC可快速誘導緩解、延緩疾病進展[20-21， 38]，致使UC的治療策略也出現了相應改變。在過去，UC的治療目標是通過藥物或手術誘導非激素依賴性的疾病緩解，手術通常是UC的最后治療手段。由于生物制劑對UC轉歸的影響，UC手術治療正逐漸由被動選用走向主動選用。

生物制劑可幫助更好地控制UC患者的疾病，但我們對發生惡變、出現急性重癥爆發等并發癥的高危患者的識別和判斷應更敏銳，充分且積極的有效的術前準備、優化圍術期炎癥控制，不僅能減少患者術后并發癥發生率、延長生存期，還能提高其遠期的生活質量。

對存在高危因素，以及高齡、急驟發病進展期和藥物治療效果不佳的UC患者，手術將是不可避免的治療選擇。對這部分患者，推遲手術有可能會使他們喪失恢復健康和正常生活的機會，故在有效控制疾病炎癥后，即應盡早進行手術治療，使之獲得較好的預后和生活質量。對急性重癥爆發或儲袋失敗的UC患者，在挽救性內科治療效果不理想的情況下，果斷地進行手術干預可極大程度地改善患者的生存期和生活質量。

在生物制劑時代，如何合理把握UC內外科治療的尺度和限度，以及如何選擇合適的手術窗口期，是炎性腸病專科醫師面臨的嚴峻挑戰。

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