復方苦參注射液聯合FOLFOX化療方案治療結直腸癌的藥物經濟學評價

王亞芹，趙成龍，王 麗，付中華，左興盛，李 坤，馬培志

(河南省人民醫院藥學部，鄭州 450003)

結直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，由于病灶隱蔽，早期無明顯臨床癥狀，導致確診時多數已是晚期，錯失了最佳手術機會，只能選擇藥物保守治療。很多中藥注射液被證實具有抗癌減毒的功效[1]，通過聯合放化療在癌癥的治療中得到了廣泛的應用。復方苦參注射液(compound kushen injection,CKI)是臨床上應用比較廣泛的一種利濕清熱、涼血解毒、止痛散結的中藥注射劑，臨床中可聯合放化療方案用于多種惡性腫瘤，如結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等的治療[2-4]。本研究旨在研究CKI聯合FOLFOX化療方案的經濟性，為CKI的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1研究類型

國內外公開發表的隨機對照研究，語種限于中文和英文，不論是否使用盲法均納入。

1.1.2研究對象

經病理學或細胞學確診為結直腸癌的患者。

1.1.3干預措施

對照組患者給予FOLFOX化療方案，試驗組患者在FOLFOX化療方案基礎上給予CKI。

1.1.4結局指標

結局指標包括客觀緩解率、疾病控制率和生活質量改善率。按照世界衛生組織(WHO)實體瘤近期療效指標和實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)要求，對接受FOLFOX化療方案聯合或不聯合CKI治療結直腸癌的患者進行療效評價。評價指標包括：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。其中，客觀緩解率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；疾病控制率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。生活質量評價根據卡氏(KPS)評分而定：① 改善：KPS評分增加10分以上者。② 減退：降低10分以上者。③ 穩定：治療前后KPS評分改變不超過10分者，生活質量改善率=改善/(改善+穩定+減退)×100%。

1.2 排除標準

① 除FOLFOX化療方案和CKI以外，還接受其他中醫藥或放化療的研究。② 結直腸癌術后化療。③ 包括合并其他惡性腫瘤患者的研究。④ 不包含主要評價指標的研究。

1.3 文獻檢索

以“復方苦參注射液”“巖舒”“FOLFOX”“大腸癌”“結腸癌”“直腸癌”“結直腸癌”“Compound kushen injection”“Yanshu”“Colon cancer”“Colorectal cancer”“Rectal cancer”“Colorectal carcinoma”等為關鍵詞，計算機檢索Pubmed、EM-BASE、萬方和中國知網數據庫，檢索方式為自由詞和主題詞結合檢索。檢索時間截至2020年11月15日。

1.4 文獻篩選、資料提取和質量評價

由2位研究者采用背對背的形式對文獻進行篩選、資料提取和質量評價。文獻篩選分為初篩和全文篩選，初篩的目的是通過閱讀文獻題目和摘要初步排除不合格的文獻。全文篩選主要通過閱讀全文，結合入排標準，決定文獻是否納入。對納入的文獻進行數據提取，包括納入文獻的基本信息(如文獻名稱、作者、發表時間等)、研究對象特征(如年齡、樣本量等)、干預措施和評價指標等。采用Cochrane風險偏倚評估工具對文獻的偏倚風險進行評估。

1.5 Mate分析和發表偏倚分析

利用RevMan 5.3對提取的數據進行定量統計分析。由于各研究采用的FOLFOX治療方案和CKI的用法用量差別較大，因此本研究采用隨機效應模型進行分析，二分類變量結果以風險比(relative risk,RR)和95%置信區間(95%CI)表示。采用倒漏斗圖對納入的文獻進行發表偏倚分析。

1.6 成本的識別和計量

本研究從醫療衛生體系的角度出發，計算在治療過程中產生的直接醫療成本，包括藥物成本、住院成本、護理成本、檢查檢驗成本、監測和治療不良反應成本等。本研究所涉及兩組患者的基本情況相近，在治療過程中進行的營養支持、住院、護理、檢驗檢查以及治療途徑等相同，因此本研究中的成本僅包括FOLFOX化療方案和CKI的藥物治療成本以及不良反應的監測和治療成本。藥物治療成本與不良反應監測和治療的成本數據以本院的收費標準為依據。

1.7 藥物經濟學評價方法

臨床效果數據(即臨床有效率)來源于對所納入文獻進行Meta分析所得到的疾病控制率，并以Meta分析結果中各研究所占的權重對指標進行加權處理。將臨床有效率與成本數據相結合，進行藥物經濟學評價。當試驗組和對照組的臨床有效率有統計學差異時，采用成本-效果分析法；當兩者無統計學差異時，則采用最小成本分析法。

1.8 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析的方法對可能影響結果穩定性的一些因素，如藥品價格、藥物用量、治療周期和不良反應發生率等成本影響因素，以及臨床有效率等進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果和納入文獻的基本特征

本研究通過數據庫共檢索到978篇相關文獻，經過對文獻進行初篩和全文篩選，最后共有23篇文獻納入[5-27]，篩選過程見圖1。23篇文獻共包含868例應用FOLFOX化療方案進行治療的結直腸癌患者和880例應用FOLFOX聯合CKI進行治療的患者，所納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

(續表)

2.2 文獻質量評價結果

本研究所納入的文獻幾乎未提及隨機序列產生、分配方案隱藏以及是否對研究者和受試者實施盲法，也未對結果數據的完整性和是否選擇性報告研究結果進行描述，因此所納入文獻質量不高。

2.3 Meta分析結果

2.3.1客觀緩解率和疾病控制率

共22篇文獻報道了客觀緩解率和疾病控制率，見圖2和圖3。

圖2 兩組患者客觀緩解率的Meta分析森林圖

圖3 兩組患者疾病控制率的Meta分析森林圖

各研究之間無統計學差異(I2=0%,P=0.49;I2=10%,P=0.33)，但由于各研究間采用的FOLFOX和CKI進行治療的方案多樣化，因此采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者的客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組[RR=1.43,95%CI(1.31,1.56),P<0.000 01;RR=1.11,95%CI(1.07,1.15),P<0.000 01]。

2.3.2生活質量改善率

共計11篇研究報道了生活質量改善率，見圖4。各研究間無統計學差異(I2=0%,P=0.88)，但由于各研究間的治療方法多樣化，因此采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者的生活質量改善率高于對照組，具有統計學差異[RR=1.90,95%CI(1.60,2.26),P<0.000 01]。

圖4 兩組患者生活質量改善率的Meta分析森林圖

2.3.3不良反應變化

本文對常見的不良反應包括惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經毒性、肝腎功能異常等，收集并采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組的惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經毒性和肝功能異常發生率低于對照組，具有統計學差異。見表2。

表2 不良反應Meta分析結果

2.4 發表偏倚分析

對23篇納入的研究進行發表偏倚分析，見圖5。倒漏斗圖顯示僅1項研究落在倒漏斗圖的范圍外，其余均落在范圍內；且基本位于對稱線的兩側，提示不存在明顯的發表偏倚。圖中大部分點落在倒漏斗的中上部，說明各研究的標準誤差小，準確性高。

圖5 納入文獻的倒漏斗圖

2.5 藥物經濟學評價

2.5.1成本計量結果

計算FOLFOX化療方案的成本時，選擇臨床上較為常用的FOLFOX6方案(OXA 100 mg/m2靜脈滴注2 h，d 1；CF 400 mg/m2靜脈滴注2 h，d 1；5-FU 400 mg/m2靜推，d 1； 5-FU 2400～3000 mg/m2持續靜注46 h)，體表面積按1.6 m2計算。CKI的治療成本選擇20 ml/d，每周期連續使用10天計算成本。FOLFOX化療方案和CKI每周期的藥物治療成本計算方法見表3。

表3 主要治療藥物的用法用量和成本計算

為監測不良反應，每進行一個化療周期前后均進行1次血常規和血生化檢查，按照本院的收費標準，血常規20.00元/次，血生化100.9元/次計算每周期不良反應監測成本。不良反應的治療依據本院常規處理過程，由此得到不良反應處理方式和成本(見表4)。單周期人均藥品不良反應的處理成本=該不良反應的治療成本×不良反應發生率，各常見不良反應發生率(見表5)由Meta分析結果進行加權后得到。按照化療周期數為4，計算兩組的成本(見表6)。

表4 常見不良反應處理方法及成本計算 元

表5 常見不良反應發生率 %

2.5.2成本-效果分析

根據各研究在Meta分析中所占的比重(見圖3)，對其臨床有效率進行加權，得到試驗組和對照組的臨床有效率分別為67.50%和49.30%。由于CKI聯合FOLFOX方案的治療效果優于單用FOLFOX方案，因此采用成本-效果分析進行經濟學評價。結果顯示兩組的ICER為126.34。即與單用FOLFOX方案進行治療相比， 使用CKI聯合FOLFOX

表6 試驗組和對照組的成本計算 元

方案進行治療時每增加一個單位，成本增加126.34元，見表7。即應用聯合治療方案多治療1個患者且達到短期有效的成本為12 634元，按照2019年我國人均GDP約為67 241元(10 276美元)計算，CKI聯合FOLFOX方案治療結直腸癌達到有效，其成本是易于被患者接受。

表7 成本-效果分析結果

2.6 敏感性分析結果

本研究采用單因素敏感性分析的方法對可能對結果產生影響的一些因素進行敏感性分析。因成本-效果分析結果顯示CKI聯合FOLFOX方案具有經濟性，因此在進行敏感性分析時僅考慮使ICER增大的因素，以考察結果的穩定性。結直腸癌晚期患者一般可應用FOLFOX方案達到12個周期，因此本研究設定周期數的上限為12；根據系統評價的結果發現，CKI的日劑量最大值為40 ml，因此設定其日劑量上限為40 ml；為研究CKI藥品價格對結果的影響，將CKI價格上調20%進行敏感性分析；因進行Meta分析時大部分文獻均未采用盲法和隨機方法，可能對結果產生偏倚，因此將兩組不良反應處理成本和臨床有效率的差值下調50%進行敏感性分析。經敏感性分析，CKI聯合FOLFOX方案結果是穩定的(見圖6)。

圖6 單因素敏感性分析結果

3 討論

本研究對CKI聯合FOLFOX方案和單獨FOLFOX方案治療結直腸癌的經濟性進行了評價。Meta分析結果發現，與單獨FOLFOX方案治療相比，聯合治療方案的客觀緩解率、疾病控制率和生活質量改善率提高，不良反應發生率降低。成本-效果分析結果顯示CKI聯合FOLFOX方案治療結直腸癌是易于被患者接受的，且經敏感性分析結果穩定。

CKI已被證實對包括腸癌、胃癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤有抑制作用[29]，其可能通過改變線粒體膜電位[30]、阻滯腫瘤細胞周期[31-32]、抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡，以及通過調節人體的免疫平衡發揮抗腫瘤作用[33-34]。CKI在聯合放化療時可增加腫瘤細胞對治療的敏感性及減輕放化療引起的白細胞下降、肝功能異常等不良反應[29]，其作用機制可能與抑制IL-2和IL-10等炎癥因子，提高淋巴細胞CD3+和CD4+等水平以及降低氧自由基的產生等有關[35]。本研究經過Meta分析發現CKI聯合FOLFOX化療方案的客觀緩解率、疾病控制率和生活質量改善率較單用FOLFOX化療方案提高，這與文獻報道一致[36-40]。

雖然CKI聯合放化療抑制腫瘤的臨床療效已被證實，但從衛生經濟學角度出發，評價其經濟性的報道并不多。熊芬等[28]基于Meta分析對CKI聯合放療治療惡性腫瘤骨轉移的經濟學進行了評價，結果發現聯合治療具有較好的經濟性。有研究對CKI聯合肝動脈灌注化療栓塞治療肝癌的經濟性進行分析發現，聯合治療的療效和成本均是易于被患者接受的[41]。本研究發現CKI聯合FOLFOX化療方案治療結直腸癌時每增加一個單位，成本增加126.34元，低于我國人均GDP。

由于缺乏有關CKI聯合FOLFOX化療方案治療結直腸癌的大樣本隨機對照臨床試驗，無法直接獲得轉移概率等經濟學模型所需的關鍵參數，因此本研究通過Meta分析獲得臨床有效率和不良反應發生率數據并用于成本-效果分析。但Meta分析納入文獻質量普遍偏低，大部分文獻未進行隨機分組和盲法，導致對結果的判斷存在一定偏倚，有增加CKI臨床療效并降低不良反應發生率的風險。經Meta分析得到聯合化療組和FOLFOX化療組的臨床有效率為67.50%和49.30%，與真實世界數據相比可能存在一定偏倚。因此迫切需要高質量、多中心、大樣本的隨機對照臨床研究或真實世界研究對CKI聯合化療的經濟性進行進一步探索。

本研究存在一定的局限性：① 所納入研究的質量普遍不高，可能導致結果的判斷存在一定偏倚。因此本文對經濟學評價中的兩組不良反應處理成本和臨床有效率的差值進行了敏感性分析，將其降低50%進行計算后發現聯合治療仍具有經濟性。② 本研究在進行經濟學評價時采用的是短期臨床有效率，該指標為中間指標，并未采用模型進行終點指標的比較。模型中參數的設定對模型的運行極為重要，鑒于目前的文獻質量不高，模型分析的結果不能較好地反映真實世界情況。因此需要高質量的研究，尤其是真實世界大樣本的臨床研究作為基礎模型分析。③ 在進行成本計算時，僅考慮到CKI和FOLFOX的治療成本及不良反應的監測和處理成本，假設其他成本相同，可能導致本研究中成本的估算與真實世界存在一定的差別。

綜上所述，與單用FOLFOX化療方案相比，CKI聯合FOLFOX化療方案治療結直腸癌可提高臨床有效率，降低不良反應的發生，成本易于被患者接受。