干擾素在不同類型HPV感染的宮頸上皮內瘤

王少娜

(廈門市海滄區婦幼保健院,福建 廈門 361026)

人乳頭瘤病毒(HPV)是通過皮膚黏粘膜接觸傳播的DNA病毒,迄今為止發現HPV有兩百余種類型,與生殖道疾病相關的有40多種,已證實HR-HPV存在超過6個月可導致宮頸疾病[1],常見高危致病型有16、18、31、33、39、52、58等。清除HPV持續感染可阻斷宮頸疾病的發生和發展,并能降低宮頸疾病的患病率[2-3]。因此去除HR-HPV病毒或抑制HPV長期作用成為預防該病發生的重要措施。目前重組人干擾素α-2b經證實可提高局部抗病毒能力,對病毒清除具有一定的作用,在臨床上應用于病毒感染治療[4-5],但對不同類型的治療效果目前尚無確切數據。為探討不同類型病毒對干擾素的敏感性,對我院2016年3月-2019年11月通過篩查檢測出的不同類型高危HPV感染并CIN1級病例進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選擇2016年3月-2019年11月廈門市海滄區婦幼保健院體檢篩查出的HPV52、HPV58和HPV16型感染,經陰道鏡和活檢確診CIN1的病例198人進行分析,按病毒類型分為HPV52組(n=73)、HPV58組(n=65)和HPV16組(n=60)。所有組使用干擾素治療,用藥時長3療程。所有患者均為女性。HPV52組年齡為26～59 歲,平均年齡(38.2±1.5)歲；孕次為1～4 次,平均(2.3±0.9)次。HPV58組年齡為26～58歲,平均年齡(37.8±1.6)歲；孕次為1～5次,平均(2.2±0.9)次。HPV16組年齡為25～57歲,平均年齡(38.5±1.3)歲；孕次為1～4次,平均為(2.5±0.9)次。參與患者年齡和孕次均無明顯差別(P>0.05)。

納入標準：(1)參與我院體檢篩查病例,資料完整；(2)宮頸液基細胞學提示陰道鏡明確診斷；(3)HPV52、58或16檢測陽性；(4)組織學診斷為CIN1級。

排除標準：(1)治療依從性差,無法配合1年追訪者；(2)妊娠哺乳期婦女；(3)對試驗藥物過敏者；(4)長期服用免疫抑制劑或其它抗病毒藥物。(5)患有肝、腎功能不全的患者；(6)既往有宮頸相關腫瘤者。

1.2 方法

所有參與者均使用重組人干擾素α-2b陰道泡騰片(凱因公司,國藥準字:S20120019,50萬IU/片),每晚睡前平躺上藥至陰道后穹窿,48小時1次,一次1片,共用18天后(需在月經干凈后),停用1周或月經結束后再使用,用藥時長3月。

1.3 療效指標

(1)停藥后9個月對所有參與者進行TCT、HPV和陰道鏡下活檢,收集所有參與者治療結局。效果判定標準：a.TCT結果轉為正常,HPV轉陰,陰道鏡及病理檢查未見異常為治愈。b.TCT結果較前降級或轉為正常、HPV陽性個數減少或轉陰、陰道鏡及病理提示慢性宮頸炎或未見異常,具備任一項為有效；c.TCT、HPV和陰道鏡及病理結果與初篩一致或級別增加為無效。總有效率(%)=(治愈+有效)/例數×100%。(2)復查時使用耗材與初篩相同,均由麥克奧迪公司(閩廈械備20160045號)提供；(3)陰道鏡活檢由同一名醫師操作,涉及檢測均由中級職稱以上的兩名醫生操作。

1.4 統計學方法

數據分析采納SPSS 21.0 軟件對其整理和計算,計數資料用率表達,三組對比和組間對比均使用χ2檢驗,P<0.05,結果有統計學意義。

2 結果

停藥9個月后,HPV52型組、HPV58型組和HPV16型組的TCT、HPV 、CIN1總有效率分別為93.15%、90.76%、65.00%； 71.23%、69.23%、51.67%；83.56%、78.46%、60.00%。三組比較存在差異P<0.05,如表1所示。參與組進行兩兩對比,HPV52型組和HPV58型組各指標總有效率差別不明顯,P>0.05,如表2所示。HPV52型組與HPV16型組比較,各指標總有效率差別大,P<0.05,如表3所示。HPV58型組與HPV16組型比較,各指標總有效率差別亦大,P<0.05,如表4所示。

表1 停藥9個月后各組患者TCT、HPV、CIN1結果如下【例(%)】

表2 HPV52組和HPV58組各指標結果如下

表3 HPV52組和HPV16組各指標結果如下

表4 HPV58組和HPV16組各指標結果如下

3 討論

宮頸癌是常見的臨床疾病,每年全球有50余萬例診斷和30余萬例因該病死亡[6],在我國每年診斷9萬余例,有近3萬例死于該病[7]。已證實HR-HPV感染并長期存在是宮頸疾病發生發展的高危因素,90%HPV可以自然清除,持續感染的部分女性發生癌前病變,在體內HR-HPV長期存在條件下,宮頸低級病變至宮頸癌需要10余年,所以早期診斷并清除HR-HPV有利于降低宮頸癌的患病率[8-11]。重組人干擾素在體內結合其受體后,能激活細胞的抗病毒蛋白基因表達,從而誘導不同的抗病毒蛋白的生成,可致mRNA降解,同時影響其多肽鏈合成,影響其增殖,具有抗HPV的效果。干擾素發揮抗病毒同時也具有免疫調節作用,通過抑制HPV的復制,對病毒感染的先天免疫應答也起著關鍵作用,干擾素和白細胞提取物是免疫反應的調節劑,可上調真菌,病毒和寄生蟲感染組織中自然殺傷細胞和巨噬細胞的趨化性[12]。干擾素免疫療法代表了一種有前途的抗病毒形式。

在本次研究中,對廈門市海滄區婦幼保健院體檢篩查出不同類型HR-HPV感染并確診為CIN1級患者198人的調查過程中發現,用干擾素陰道泡騰片治療3個月,停藥9個月后追蹤,各類型均有部分患者治愈,部分患者明顯好轉,使用局部干擾素泡騰片治療對患者有一定的效果。通過數據對比發現干擾素陰道泡騰片用于HPV52和HPV58型合并CIN1患者后各種指標總有效率差別不大,差異無臨床意義。但HPV52型和HPV58型感染的CIN1級患者有效率明顯優于HPV16型感染患者,且統計學對比有意義。治療效果差異可能與病毒與機體染色體結合狀態有關,HPV16型病毒更容易整合到機體,使E6和E7腫瘤蛋白的持續過表達下調Toll樣受體9,導致干擾素反應受損,從而逃避免疫反應[13],治療效果不理想。治療過程屬于局部用藥,所有參與者均未出現嚴重副作用。

綜上所述 干擾素局部用藥對于不同類型HR-HPV感染并CIN1級病例效果不同,對HPV52和HPV58型感染的CIN1級效果顯著,而HPV16型感染的CIN1級患者仍需繼續尋找更為有效的治療方法。