輸卵管妊娠甲氨蝶呤藥物保守治療單劑量方案與

吳春蓮

(福州市婦幼保健院,福建 福州 350001)

輸卵管妊娠是異位妊娠的一種,90%以上的異位妊娠患者為輸卵管妊娠,輸卵管肌層較為薄弱,血供不足,易導致輸卵管破裂出血,其引起的輸卵管破裂是妊娠相關死亡的重要原因之一[1]。血-HCG是與妊娠滋養細胞密切相關的妊娠特異性指標,為一種由α-亞基與β-亞基聚合而成的特殊糖蛋白,因其含有特異性較強的β-亞基,該指標常用來評估輸卵管妊娠臨床診斷與治療。臨床多用藥物進行保守治療,其中甲氨蝶呤(MTX)最為常見,甲氨蝶呤(MTX)是抗代謝類抗腫瘤藥物,可作用于S期細胞,不僅能抑制腫瘤DNA生物合成,因滋養細胞對MTX極其敏感,故MTX還可通過抑制滋養細胞活性來使胚胎停止發育,最終缺血壞死并逐漸脫落或吸收,是目前臨床治療輸卵管妊娠的最常見藥物。[2-3]當前MTX治療輸卵管妊娠的臨床報道也并不少見,其臨床獲益已相對明確,但MTX存在胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應發生風險,且其不良反應與治療劑量、持續時間密切相關,因此MTX的最佳治療方案至今仍未達成共識[4]。現階段相關文獻及指南報道的MTX治療方案有單劑量、二次劑量、多劑量方案三種,其中又以單劑量、二次劑量相對常見[5]。因此本研究采集資料著重分析MTX單劑量方案與二次劑量方案治療MTX的臨床療效,以期為MTX的最佳治療方案統一提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年9月-2020年9月我院收治的34例輸卵管妊娠患者,按隨機數字表法將其分為對照組(17例),觀察組(17例)。其中對照組年齡23～41歲,平均年齡(30.46±1.36歲),治療前血β-HCG(1236.47±423.19)U/L,包塊直徑(2.86±1.21)cm；觀察組22～40歲,平均年齡(29.52±1.48)歲,治療前血β(1162.43±521.42)U/L,包塊直徑(3.02±1.35)cm。兩組年齡、孕周與停經時間等一般資料相比無顯著性差異(P>0.05),具有可比性。

納入標準：①符合輸卵管妊娠診斷標準；②符合MTX治療適應證,即患者生命體征穩定、輸卵管包塊直徑<4.0 cm、血β-HCG<5000 U/L、未見心管搏動；③患者自愿接受MTX保守治療,并簽署知情同意書。排除標準：①伴有肝、腎功能障礙者；②中度貧血、白細胞減少、血小板減少等血液疾病患者；③宮內存在孕囊患者；④存在腹腔內急性出血患者；⑤血β-HCG自然下降患者；⑥合并MTX絕對禁忌癥。

1.2 方法

對照組：給予患者單次肌肉注射MTX(生產廠家：山西普德藥業有限公司,批準文號：國藥準字H20066519,規格：0.5g),劑量為50 mg/m2,用藥后第4天與第7天檢查患者血hCG,若血hCG水平下降≥15%則按1次/周頻率隨訪至HCG正常水平；若hCG<15%則再次肌注50 mg/m2MTX,繼續監測,若2次MTX肌注后hCG仍未下降則考慮手術治療。觀察組接受MTX二次劑量方案,第1天、第4天分別單次肌肉注射50 mg/m2MTX,肌注MTX后的第4天、第7天監測血hCG,若hCG下降≥15%則參照對照組按1次/周頻率隨訪至HCG正常水平；若hCG下降<15%則在第7天再次肌肉注射50 mg/m2MTX,第11天監測hCG；若第11天血hCG較第7天下降≥15%則按1次/周頻率隨訪至HCG正常水平,若下降<15%則第11天再次肌肉注射50 mg/m2MTX,第14天監測hCG,若注射4次MTX后hCG仍不下降則考慮手術治療。若兩組hCG在隨訪期間處于平臺期或上升則應當考慮為持續性輸卵管妊娠,當予以MTX治療。

1.3 觀察指標

①療效：成功：患者腹痛等臨床癥狀消失,血β-HCG下降至正常值,彩色多普勒超聲診斷儀檢查顯示妊娠包塊穩定、縮小或消失,妊娠囊縮小或消失；失敗：未達到成功標準且治療過程中出現手術適應證進行剖腹探查者。②hCG下降率：采用免疫檢測分析法檢測血β-HCG水平(儀器選用VIDAS熒光免疫分析儀),記錄治療4日、7日、10日、14日時的血hCG下降率；③輸卵管妊娠包塊直徑：治療后4日、7日、10日、14日時采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者輸卵管妊娠包塊直徑,包塊直徑取檢測結果中縱徑與橫徑平均值；④不良反應：治療期間嚴密監測兩組不良反應,包括胃腸道反應,肝、腎功能障礙及白細胞計數下降。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組成功率比較

對照組治療成功13例,成功率為76.47%,觀察組治療成功14例,成功率為82.35%,兩組治療成功率差異無顯著性差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組成功率比較

2.2 兩組治療后血β-HCG下降率比較

血β-HCG下降率=(治療前血β-HCG-治療后血β-HCG)/治療前血β-HCG,兩組治療后第4日、第7日、第11日、第14日血β-HCG下降率差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組治療后血β-HCG下降率比較(U/L)

2.3 兩組治療后妊娠包塊直徑均值比較

兩組治療后第4日、第7日、第11日、第14日妊娠包塊直徑均值差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組治療后妊娠包塊直徑均值比較(cm)

2.4 兩組不良反應比較

觀察組不良反應總發生率為58.82%顯著高于對照組不良反應發生率23.52%,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組不良反應比較

3 討論

輸卵管妊娠近年來于國、內外發病率均迅速升高,且逐漸趨于年輕化,該病病因較為復雜,受較多因素影響,其中最主要的發病原因為輸卵管炎癥所致輸卵管妊娠,最危險的因素為衣原體相關感染[6]。輸卵管炎癥導致管腔變窄,致使受精卵運行受阻,著床在子宮腔外,從而促使輸卵管妊娠的發生[7]。傳統治療方式為手術治療,手術治療具有血β-HCG下降迅速、成功率高等優點,但其花費較高,且創傷較大,增加患者盆腔感染率,較多患者術后存在組織受損與腹盆腔黏連等并發癥,嚴重危害患者生育能力[8]。因超聲技術逐漸成熟,早期輸卵管妊娠患者診斷率升高,藥物治療成為臨床應用較為廣泛方式,成功率較高,但治療時間相對較長,同時藥物治療實現最低限度外科干預治療,患者避免因手術所帶來的創傷,且可保留患者患側組織,最大限度保證患者之后宮內妊娠機會,滿足患者生育需求[9-10]。

目前臨床常用藥物有甲氨蝶呤、米非司酮與氯化鉀等,其中甲氨蝶呤用藥最為廣泛[11]。MTX于1982年首次報道可治療輸卵管妊娠,MTX屬葉酸還原酶抑制劑的一種,通過抑制二氫葉酸還原酶,使其不能還原為生理活性較高的四氫葉酸,從而抑制DNA生物合成,且該藥可抑制妊娠滋養細胞增殖,破壞輸卵管壁絨毛,致使胚胎組織脫落壞死[12-13]。MTX對患者后續生育結局、卵巢儲備功能無不利影響,是輸卵管妊娠的最常見保守藥物之一[14]。但MTX也存在不良反應風險。如何平衡MTX治療獲益與副反應風險一直是輸卵管妊娠的研究熱點,現階段MTX最佳治療方案也并未達成共識。基于此,本研究將MTX單劑量與二次劑量方案進行對照研究,對照組治療成功13例,成功率為76.47%,觀察組治療成功14例,成功率為82.35%,兩組治療成功率差異無顯著性差異。這與王洪玲等[15]研究結果相似,其研究將146例患者依據給藥方式不同分為MTX單劑量組、MTX雙劑量組、MTX單劑量聯合米非司酮組與MTX雙劑量聯合米非司酮組,結果顯示4組患者治療后有效率經比較差異無統計學意義,這與本研究結果相似。

血β-HCG是糖蛋白激素,要胎盤合成滋養細胞時所分泌,其具有較高特異性與敏感性,且假陽性發生率較低,血β-HCG水平高低反映了滋養細胞活性,血β-HCG水平越高,滋養細胞活性越大,浸潤床部位較深,導致胚胎組織不易被殺死脫落[16]。本研究顯示兩組治療后第4日、第7日、第11日、第14日血β-HCG下降率差異均無統計學意義。這與Roy等[17]研究結果有所出入,其研究將患者分為連續肌肉注射MTX、單次肌肉注射MTX與輸卵管妊娠囊穿刺注藥殺胚術組、高劑量一次注射MTX,研究結果顯示三組患者治療第4日與第7日血β-HCG下降率無統計學意義,治療第10日與第14日輸卵管妊娠囊穿刺注藥殺胚術組血β-HCG逐漸下降且低于單次肌肉注射MTX與連續肌肉注射MTX組。這可能與其研究中患者接受輸卵管妊娠囊穿刺注藥殺胚術后滋養細胞死亡,血β-HCG瞬間大量釋放,部分進入血液所致,另本研究樣本量相對較少,若擴大樣本量結果是否有統計學差異仍有待探究[18]。另本研究還顯示,兩組治療后第4日、第7日、第11日、第14日妊娠包塊直徑均值差異均無統計學意義,提示不同劑量MTX均可縮小妊娠包塊大小。

本研究結果還顯示,觀察組不良反應總發生率為58.82%顯著高于對照組不良反應發生率23.52%,差異有統計學意義,表明二次劑量MTX注射不良反應高于單劑量注射,兩組不良反應經及時治療均恢復,無遠期并發癥及不良反應發生

綜上所述,輸卵管妊娠使用甲氨蝶呤治療療效確切,單次劑量注射方案更為便捷,無較嚴重不良反應,安全性較高。