左西孟旦聯(lián)合諾欣妥對急診經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后患者腎素、血管緊張素Ⅱ和心功能的影響

魏 峰 鄭若龍 李偉章 陳新軍 蔣文龍 李 健 錢惠東

江蘇省江陰市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇江陰 214400

急 性 心 肌 梗 死（acute mycardial infarction，AMI）是臨床心血管內(nèi)科常見的急危重癥，并發(fā)癥多且死亡率高。盡管急診經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治療急性心肌梗死最有效的方法，但是急診PCI術(shù)后合并的心力衰竭仍是威脅心肌梗死患者生命的最重要因素之一[1]。急診PCI術(shù)后心力衰竭的發(fā)生主要和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的異常激活有關(guān)[2]。心力衰竭的治療除了傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管以外，新型的抗心力衰竭藥物逐漸展現(xiàn)出臨床優(yōu)越性。左西孟旦是新型的強心藥物，能在不增加心肌氧耗的基礎(chǔ)上改善心肌收縮力[3]。而諾欣妥是近年來新型的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，具有擴張血管、利尿排鈉、抑制心室重構(gòu)等作用，能夠明顯改善心力衰竭患者的長期預后[4]。為了進一步尋找改善PCI術(shù)后心力衰竭患者預后的治療方案，本研究設(shè)計聯(lián)合使用左西孟旦聯(lián)合諾欣妥，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年6月在江陰市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科救治的急性心肌梗死且接受急診PCI患者96例，隨機分為對照組48例和聯(lián)合治療組48例。入選標準：①符合急性心肌梗死臨床診斷標準[5]，且接受急診PCI治療；②年齡≤80歲；③胸痛發(fā)作12h內(nèi)接受醫(yī)療救治且完成PCI；④術(shù)后評估心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；⑤術(shù)后第2天抽空腹靜脈血查氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）＞ 1800 pg/ml。排除標準：①因心絞痛或嚴重的心功能不全無法完成6 min 步行試驗（6 minutes walking test，6MWT）；②冠脈多支病變需要行多次手術(shù)治療；③因病情需要長期服用抗凝藥物，或無法服用規(guī)定的抗血小板、他汀類藥物或試驗用藥；④治療觀察過程中出現(xiàn)嚴重的肝腎功能不全。本研究為前瞻性研究，已通過江陰市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，并與入選患者簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、家族史、吸煙史、合并癥等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組急診PCI術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林、替格瑞洛抗血小板，瑞舒伐他汀穩(wěn)定斑塊，低分子肝素抗凝。對照組在術(shù)后第2天使用左西孟旦12.5 mg（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100043）加入5%葡萄糖注射液250 ml，首先給予10μg/kg負荷劑量約 10～ 15 min給完，繼之以 0.1 μg/（kg·min）在24 h內(nèi)輸注完畢。治療過程中注意監(jiān)測血壓、心率變化。

聯(lián)合治療組：在對照組基礎(chǔ)上，術(shù)后第3天起加用諾欣妥（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190002）口服，起始劑量為每日2次每次25 mg，治療過程中監(jiān)測血壓心率變化，如血壓調(diào)節(jié)允許，逐漸調(diào)整諾欣妥劑量至每日2次，每次50 mg。

所有入組患者均從急診PCI術(shù)后治療至術(shù)后8周，治療過程中觀察藥物不良反應，包括低血壓、惡心嘔吐、腹痛、頭暈等。

1.3 觀察指標

所有入選患者均需兩次測定腎素、血管緊張素Ⅱ、NT-proBNP、6MWT和心臟超聲檢查，于急診PCI術(shù)后第10天和術(shù)后8周進行測定。

測定腎素、血管緊張素Ⅱ：所有入選患者抽取空腹靜脈血4 ml，抗凝后離心制備血清，平均分為兩份標記后留用。一份血清測定腎素水平采用改良的熒光法，另一份血清測定血管緊張素Ⅱ水平采用酶聯(lián)免疫吸附法。

測定NT-proBNP水平：采用羅氏全自動化學發(fā)光免疫檢測儀測定（電化學發(fā)光法），所有操作均嚴格按照儀器說明書使用指南進行。

心臟超聲檢查：采用經(jīng)胸彩色多普勒超聲診斷儀，由兩位副高以上職稱醫(yī)師同時完成檢查，測定每位入選患者的左室舒張末期容積（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）和左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

6MWT：平坦的室內(nèi)地面設(shè)置直線距離30 m的走道，受試者以能承受的盡量快的速度來回行走6 min，測定步行總長度并記錄。如出現(xiàn)胸痛胸悶、呼吸苦難、血壓降低、面色蒼白等，立即終止試驗并進行相關(guān)評估治療。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能比較

兩組患者術(shù)后10 d比較LVEDD、LVEF、NT-proBNP和6 MWT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術(shù)后8周組內(nèi)比較兩組LVEF水平和6 MWT均較術(shù)后10 d明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且LVEDD和NT-proBNP水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療8周后組間比較，聯(lián)合治療組患者LVEF和6 MWT較對照組高（P＜0.05），LVEDD、NT-proBNP水平進一步降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心功能變化比較（）

表2 兩組患者心功能變化比較（）

組別 n LVEDD（mm）LVEF（%）術(shù)后10 d 術(shù)后8周 t值 P值 術(shù)后10 d 術(shù)后8周 t值 P值聯(lián)合治療組 48 60.73±5.78 52.68±4.19 7.812 ＜0.001 42.95±7.52 47.66±6.34 3.318 0.001對照組 48 62.06±5.24 58.74±4.90 3.206 0.002 41.08±7.04 44.10±5.02 2.420 0.018 t值 1.181 6.512 1.258 3.050 P值 0.241 ＜0.05 0.212 0.003組別 n NT-proBNP（pg/ml） 6MWT（m）術(shù)后10 d 術(shù)后8周 t值 P值 術(shù)后10 d 術(shù)后8周 t值 P值聯(lián)合治療組 48 2679.52±533.83 653.94±157.08 25.219 ＜0.05 217.95±27.64 330.29±24.50 21.072 ＜0.05對照組 48 2804.63±495.34 1130.26±236.42 21.135 ＜0.05 223.74±25.38 286.22±26.53 11.790 ＜0.05 t值 1.190 11.626 1.069 8.455 P值 0.237 ＜0.05 0.288 ＜0.05

2.2 兩組患者腎素、血管緊張素Ⅱ水平比較

兩組患者術(shù)后10 d比較腎素和血管緊張素Ⅱ比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療8周后組內(nèi)比較兩組腎素和血管緊張素Ⅱ均較術(shù)后10 d明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療8周后組間比較發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者腎素和血管緊張素Ⅱ較對照組進一步降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者腎素、血管緊張素Ⅱ比較（，μg/L）

表3 兩組患者腎素、血管緊張素Ⅱ比較（，μg/L）

組別 n 腎素血管緊張素Ⅱ術(shù)后10 d 術(shù)后8周 t值 P值 術(shù)后10 d 術(shù)后8周 t值 P值聯(lián)合治療組 48 115.84±15.73 66.30±8.02 19.439 ＜0.05 1.39±0.27 0.63±0.13 16.877 ＜0.05對照組 48 110.91±12.66 90.36±9.90 8.859 ＜0.05 1.44±0.29 1.06±0.25 6.876 ＜0.05 t值 1.692 13.230 0.874 10.573 P值 0.094 ＜0.05 0.384 ＜0.05

3 討論

心力衰竭是AMI患者最常見的合并癥，心力衰竭的發(fā)生直接影響該類患者的長期預后[6]。目前的研究認為，AMI患者盡管已經(jīng)接受PCI治療，但是心肌細胞的壞死仍不可避免，壞死后導致的心肌瘢痕組織和異常激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是導致心室重構(gòu)的重要因素[7]。急診PCI術(shù)后發(fā)生心力衰竭將直接影響患者的生活質(zhì)量，臨床醫(yī)師通常采用LVEDD、LVEF、NT-proBNP和6MWT四個指標來評估急診PCI術(shù)后患者的心功能，同時臨床醫(yī)師也在不斷探尋積極有效的治療方案。左西孟旦是臨床常用的新一代強心藥物，它可以在不增加心肌氧耗的基礎(chǔ)上增加心肌收縮力，同時降低心臟的前后負荷[8]。宋岸堅等[9]通過比較BNP、LVEFD等指標后發(fā)現(xiàn)左西孟旦對失代償性心力衰竭患者的治療效果顯著。諾欣妥是纈沙坦和沙庫巴曲的復方制劑，具有改善心臟功能、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、利尿等功效，是臨床常用的治療心衰的藥物[10]。諾欣妥不僅能抑制心力衰竭患者心室重構(gòu)，還能抑制炎癥反應[11]。我國學者研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用左西孟旦和諾欣妥對于難治性心力衰竭患者能夠進一步改善心功能，且安全性較高[12]。

急診PCI術(shù)后患者常合并心力衰竭，本研究入選急診PCI術(shù)后NT-proBNP水平明顯升高患者，聯(lián)合使用左西孟旦和諾欣妥后發(fā)現(xiàn)心功能進一步改善，活動耐量明顯提高。主要體現(xiàn)在聯(lián)合使用8周后隨訪NT-proBNP和LVEDD進一步降低，而LVEF進一步增高，6MWT距離增加。聯(lián)合使用兩種藥物是協(xié)同不同的途徑共同參與心力衰竭的治療過程：左西孟旦是從鈣離子通道途徑增加心肌收縮力并降低心臟前后負荷；使用諾欣妥是從神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)途徑抑制心肌重構(gòu)并減輕液體潴留。此外，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用兩種藥物治療8周后，腎素和血管緊張素Ⅱ水平較對照組明顯降低，進一步驗證了聯(lián)合治療改善心功能的關(guān)鍵步驟是抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。已有研究證實血管緊張素能夠誘導心肌細胞凋亡和心室重構(gòu)，并影響心功能[13]。因此，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中均起到了至關(guān)重要的作用，而抑制該系統(tǒng)也必將使得急診PCI術(shù)后患者臨床獲益。對比其他研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦曾被作為老年急診PCI術(shù)后合并心力衰竭的安全有效方法[14]，而諾欣妥也被證實能夠改善急診PCI術(shù)后心功能，降低不良事件的發(fā)生[15]。因此聯(lián)合使用左西孟旦和諾欣妥治療急診PCI術(shù)后患者安全有效。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合左西孟旦和諾欣妥治療對于急診PCI患者可以提高活動耐量，提升LVEF水平，其機制很可能是抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，這與目前研究發(fā)現(xiàn)的左西孟旦和諾欣妥基礎(chǔ)藥理作用相關(guān)。左西孟旦和諾欣妥昂貴的費用，低血壓等不良反應也限制了部分患者的使用。本研究為單中心小樣本前瞻性臨床研究，AMI患者發(fā)生心力衰竭的相關(guān)分子生物學基礎(chǔ)，有關(guān)左西孟旦和諾欣妥的臨床合理使用問題，以及更多的大規(guī)模多中心的隨機對照研究仍有待未來新興醫(yī)學的發(fā)展。