血尿酸水平與青春期前特發(fā)性矮小患兒重組人生長激素療效的研究

王偉，閆大蕓，羅向陽，肖雅，王燕，曹妞妞

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院/河南省婦幼保健院兒科，河南 鄭州 450052)

0 引言

矮小癥(shaort stature，SS)是一種兒科較常見的內(nèi)分泌疾病，其中特發(fā)性矮小 (idiopathic short stature，ISS)占 60%～80%[1]。生長激素-胰島素樣生長因子-1(growth hormone-insulinlike growth factor-1，GH-IGF-1)軸對調(diào)控兒童生長發(fā)育有重要作用[2]。目前重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)是治療矮小癥的最有效藥物，國外研究證實應(yīng)用rhGH治療的ISS患兒增長速率及身高有很大提高，其IGF-1水平增加[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)ISS患兒血尿酸水平與IGF-1有一定的相關(guān)性[4]。有研究顯示在矮小及偏矮人群中尿酸水平受體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)值的影響[5]。目前尚未見關(guān)于血尿酸水平與青春期前ISS患兒rhGH療效的相關(guān)性報道。因此，本研究旨在探討青春期前ISS患兒rhGH治療前后血尿酸水平與IGF-1濃度、BMI值的變化及與生長的相關(guān)性，為ISS患兒的臨床診療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年9月至2019年9月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童內(nèi)分泌門診診治的青春期前153例患兒(ISS組)，平均年齡(8.54±1.73)歲，男92例，女61例，ISS組患兒均經(jīng)rhGH規(guī)范干預(yù)1年。對照組為青春期前正常健康兒童111例，平均年齡(8.56±1.44)歲，男64例，女47例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ISS組

(1)年齡＞5歲，身高低于同年齡、同性別、同種族健康兒童平均身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差或處于第3百分位以下[6]；(2)青春期前兒童，主要取決于女童乳房Tanner分期，男童睪丸容積；(3)生長速率≤5cm/年；(4)GH激發(fā)試驗峰值≥10μg/L；(5)無rhGH干預(yù)史；(6)排除其他原因引起的矮小(宮內(nèi)發(fā)育遲緩、生長激素缺乏癥、Turner綜合征、甲狀腺功能減退癥、遺傳代謝病及心因性矮小等)；(7)治療前甲狀腺、肝腎功能及血糖正常。

1.2.2 健康對照組

選取同期體檢的同年齡、性別的、未接受rhGH治療的正常健康青春期前兒童。

1.3 rhGH治療方案

ISS組患兒均于每晚睡前皮下注射rhGH粉劑[安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20093035，2.0mg(6IU)]，劑量 0.15～0.20IU/(kg·d)[7]，療程 1 年。在治療過程中，均監(jiān)測患兒飲食，限制攝入高糖、高鹽、高脂類等高熱量食物及飲料的攝入，并囑保持規(guī)律運動及睡眠。

1.4 觀察指標(biāo)

干預(yù)前、干預(yù)后均由同一研究人員進(jìn)行。(1)體格指標(biāo)：使用同一量具測量身高及體質(zhì)量，身高標(biāo)準(zhǔn)參照2005年9省/市兒童體格數(shù)據(jù)發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)[6]。監(jiān)測對照組和ISS組在治療前及治療后12個月的身高、體重、GV、BMI值。(2)實驗室檢查：檢測對照組和ISS組在治療前及治療后12個月的血尿酸、血清IGF-1、甲狀腺、肝腎功能及血糖。(3)影像學(xué)檢查：垂體MRI，腹部彩超，治療前及治療后12個月監(jiān)測骨齡片。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用n(例)表示，采用χ2檢驗；服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；治療前后的數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法；平滑曲線擬合圖采用直線回歸和lowess進(jìn)行擬合。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組和ISS組兒童治療前各指標(biāo)比較

ISS組治療前身高、體重、GV、BMI值、IGF-1明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；血尿酸水平高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 對照組和ISS組兒童治療前各指標(biāo)比較(±s)

表1 對照組和ISS組兒童治療前各指標(biāo)比較(±s)

注：**P＜0.01。

分組 ISS組(n=153) 對照組(n=111) t值 P值治療前身高(cm) 122.27±10.25 135.57±8.66 11.399 0.000**治療前體重(kg) 23.77±6.29 31.31±6.09 9.752 0.000**治療前GV(cm/年) 3.79±0.32 6.12±0.35 55.936 0.000**治療前BMI(kg/m2) 15.65±2.34 16.85±1.51 5.073 0.000**治療前IGF-1(nmol/L) 21.19±8.51 51.15±17.19 16.921 0.000**治療前血尿酸(μmol/L) 274.97±66.26 269.47±71.10 0.646 0.519

2.2 ISS組治療前后各指標(biāo)比較

ISS組身高、體重、GV、BMI值、血清IGF-1、血尿酸治療后都高于治療前，差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)，其中血尿酸水平是在正常范圍內(nèi)的升高。見表2。

表2 ISS組治療前后各指標(biāo)比較(±s)

表2 ISS組治療前后各指標(biāo)比較(±s)

注：**P＜0.01，*P＜0.05。

分組 身高(cm) 體重(kg) GV(cm/年) BMI(kg/m2) IGF-1(nmol/L) 血尿酸(μmol/L)治療前 122.27±10.25 23.77±6.29 3.79±0.32 15.65±2.34 21.19±8.51 274.97±66.26治療后 12個月 131.03±10.46 27.68±6.46 8.78±0.98 15.90±2.02 42.83±17.46 311.39±57.85 t值 -111.198 -21.243 -61.721 -2.471 -19.041 -7.455 P值 0.000** 0.000** 0.000** 0.015* 0.000** 0.000**

2.3 ISS組治療前后血清IGF-1濃度、BMI值與血清尿酸水平相關(guān)性分析

ISS組治療前血清IGF-1、BMI值與血尿酸水平呈正相關(guān)性 (r=0.189，0.249；均P＜0.05)；治療后 12 個月 BMI值與血尿酸水平呈正相關(guān)性(r=0.257，P＜0.05)，血清IGF-1與血尿酸水平無顯著相關(guān)性(r=-0.027，P＞0.05)。見表3、表4。

表3 ISS組治療前血清IGF-1濃度、BMI值與血清尿酸水平相關(guān)性分析

表4 ISS組治療后12個月血清IGF-1濃度、BMI值與血清尿酸水平相關(guān)性分析

2.4 ISS組血尿酸與IGF-1、BMI值的平滑曲線擬合

2.4.1 ISS組治療前血尿酸與IGF-1、BMI值的平滑曲線擬合

平滑曲線擬合結(jié)果顯示，ISS組治療前血尿酸水平與IGF-1、BMI值均存在非線性相關(guān)關(guān)系。其中血尿酸水平與IGF-1存在1個拐點，拐點前呈正相關(guān)趨勢，拐點后呈負(fù)相關(guān)趨勢；血尿酸水平與BMI值存在3個拐點，拐點1之前呈正相關(guān)趨勢，拐點1和2之間呈負(fù)相關(guān)趨勢，拐點2與拐點3之間呈正相關(guān)趨勢，拐點3之后呈負(fù)相關(guān)趨勢。見圖1。

圖1 ISS組治療前血尿酸與IGF-1、BMI值的平滑曲線擬合圖

2.4.2 ISS組治療后血尿酸與IGF-1、BMI值的平滑曲線擬合

平滑曲線擬合結(jié)果顯示，ISS組治療后血尿酸水平與IGF-1、BMI值存在非線性相關(guān)關(guān)系。其中血尿酸水平與IGF-1存在1個拐點，拐點前呈正相關(guān)趨勢，拐點后呈負(fù)相關(guān)趨勢；血尿酸水平與BMI值呈正相關(guān)趨勢。見圖2。

圖2 ISS組治療后血尿酸與IGF-1、BMI值的平滑曲線擬合圖

3 討論

ISS是一種病因不明的小兒常見內(nèi)分泌疾病，目前唯一有效的治療方法是皮下注射rhGH[1-2]。尿酸作為一種代謝產(chǎn)物，是評估rhGH治療安全性的一種常用檢測指標(biāo)。它與兒童青少年的生長發(fā)育密切相關(guān)，與飲食、運動、BMI等多種因素相關(guān)。本研究通過觀察應(yīng)用rhGH治療前后的青春期前ISS患兒血尿酸水平與IGF-1濃度、BMI值的變化及相關(guān)性，探討血尿酸水平與青春期前ISS患兒重組人生長激素療效的相關(guān)性。

CH-IGF-1軸是調(diào)節(jié)兒童生長發(fā)育的核心軸系，身材矮小可由低水平的GH或IGF-1引起[8]。一般情況下，ISS患兒的IGF-1濃度位于正常范圍內(nèi)，但是當(dāng)體內(nèi)GH受體突變或者IGF的不穩(wěn)定亞單位基因變異時，IGF-1濃度會降低[9]。本研究發(fā)現(xiàn)ISS組患兒治療前的身高、體重、GV、血清IGF-1濃度顯著低于對照組兒童，而經(jīng)rhGH治療后顯著升高，說明ISS患兒應(yīng)用rhGH可以有效的提高其身高、生長速率及血清IGF-1濃度，這與Liu HJ等[10]研究結(jié)果一致。

BMI是衡量人體胖瘦程度和營養(yǎng)狀況的一個指標(biāo)，也是評價兒童體格發(fā)育常用的檢測指標(biāo)，適宜的BMI有利于促進(jìn)兒童健康的生長發(fā)育[11]。本研究結(jié)果顯示，ISS組患兒治療前身高、體重、BMI明顯低于正常兒童，這與既往研究結(jié)果一致[12]。有研究顯示ISS患兒短期應(yīng)用rhGH治療后可有效地降低BMI值，這是由于當(dāng)外源性給予rhGH，患兒身高呈追趕式生長，從而使BMI值得到有效的改善。本研究結(jié)果顯示ISS組患兒治療后12個月BMI值較治療前升高，這可能與治療期間過度飲食、缺乏鍛煉引起的體重增長過快等有關(guān)。

既往研究發(fā)現(xiàn)在矮小及偏矮人群中尿酸水平受BMI的影響，消瘦或肥胖都可使血尿酸水平升高，為預(yù)防高尿酸血癥及其帶來的危害應(yīng)保持適當(dāng)?shù)腂MI[5]。也有研究表明血尿酸水平與BMI呈一定相關(guān)性，高尿酸血癥人群存在明顯的超重肥胖，應(yīng)引起關(guān)注，及早采取干預(yù)措施[13]。本研究結(jié)果顯示ISS組患兒治療前及治療后12個月血尿酸水平與BMI值呈正相關(guān)性。進(jìn)一步平滑曲線擬合發(fā)現(xiàn)，ISS組患兒治療前后的血尿酸水平與BMI值存在非線性相關(guān)關(guān)系，而治療后12個月的血尿酸水平與BMI值呈正相關(guān)趨勢，說明ISS患兒rhGH治療后BMI值升高可引起血尿酸水平在正常范圍內(nèi)升高。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)尿酸的生成量和排泄量平衡狀態(tài)破壞時會導(dǎo)致血尿酸升高[14]。有研究表明將人體肝癌細(xì)胞暴露在濃度高的尿酸中會導(dǎo)致GH刺激的IGF-1的合成水平下降[15]。這種現(xiàn)象的潛在生理機制可能是尿酸影響了GH刺激的JAK2-STAT5信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，而這一信號通路是通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)翻譯后變化而促進(jìn)IGF-1轉(zhuǎn)錄最重要的細(xì)胞內(nèi)信號通路之一[16]。有研究發(fā)現(xiàn)中國兒童青少年ISS患者IGF-1和尿酸水平之間存在非線性關(guān)系，高或低水平的尿酸可能對IGF-1有不利影響[4]。本研究結(jié)果顯示，ISS組患兒治療前血尿酸水平高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后的尿酸水平高于治療前，但均在正常范圍內(nèi)，這升高的血尿酸與BMI值升高呈正相關(guān)性。本研究分析ISS組患兒治療前血尿酸水平與IGF-1呈正相關(guān)性，而進(jìn)一步平滑曲線擬合發(fā)現(xiàn)，ISS患兒治療前后的血尿酸水平與IGF-1呈現(xiàn)非線性相關(guān)關(guān)系，治療前后隨著血尿酸水平升高，IGF-1有下降趨勢，進(jìn)一步說明ISS組患兒rhGH治療后的尿酸水平在正常范圍內(nèi)的升高可引起IGF-1降低，而IGF-1是發(fā)揮促生長作用的主要介導(dǎo)因子，IGF-1降低進(jìn)而影響生長速率，影響rhGH治療效果。

綜上所述，青春期前ISS患兒體內(nèi)血尿酸水平升高可能會影響其rhGH治療效果，其機制可能是由于其BMI值升高引起血尿酸水平升高，而血尿酸水平升高又會引起IGF-1降低，從而影響治療效果。這也讓我們更加注重在rhGH過程中保持適當(dāng)?shù)腂MI，更加重視在rhGH過程中監(jiān)測血尿酸的重要性。但由于本研究臨床觀察時間短，樣本量較少，研究地區(qū)單一，具有一定的局限性，以后需要進(jìn)行長時間、大樣本、多中心的進(jìn)一步研究。