阿托伐他汀治療不同年齡段CSDH的療效比較

鐘鳴谷，古機泳，張偉明，欒中欽，彭逸龍，董家軍(通信作者*)

(1.江門市中心醫院神經外科，廣東 江門 529000；2.江門市中心醫院病案科，廣東 江門 529000)

0 引言

慢性顱內硬腦膜下出血(chronic subdural haematoma，CSDH)是腦外科常見病種，通常是指顱內出血并集聚于硬膜下腔，在腦外傷后3周以上出現的臨床癥狀者。

常發生于幕上大腦半球額顳頂枕葉表面，血腫量可達100mL以上。發病年齡以老年人高發，但中青年發病也時有報道?；颊呖杀憩F為頭痛、嘔吐等顱內壓升高，反應遲鈍、癡呆等精神癥狀及癲癇、偏癱等局灶性神經功能障礙。目前CSDH 外科治療首選微創鉆孔置管引流術，具有療效肯定，手術時間短，風險低等優點，其它尚包括硬通道穿刺血腫抽吸、腔鏡下小骨窗開顱血腫清除等方法。但對部分患者，外科治療效果不佳，且存在一定的復發率。近年采用阿托伐他汀輔助手術治療CSDH取得較好臨床療效。本文結合本院2015年5月至2020年3月采用阿托伐他汀輔助鉆孔引流術治療CSDH的82例各年齡層患者，分析阿托伐他汀對于不同年齡層患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2015年5月至2020年3月采用鉆孔引流術聯合阿托伐他汀治療CSDH的82例患者為研究對象。所有患者術前均符合CSDH診斷標準，CTA或MR等影像學排除其它非外傷性CSDH，且無重要器官的功能障礙及手術、他汀類藥物禁忌患者。根據WHO年齡劃分標準，以年齡＜60歲為低齡組，包括男性20例，女性15例，平均年齡52.4歲，血腫量35-66mL，年齡≥60歲為高齡組，其中男性29例，女性18例，平均年齡69.1歲，血腫量30-90mL。

1.2 手術及給藥方法

根據影像學選定血腫最厚部位為穿刺點，鉆孔后，充分滴水電凝后，“+”形切開硬腦膜及血腫包膜進入血腫腔，置入血引流管引流出部分血液、以溫鹽水沿各個方向沖洗，直至流出液轉為淡紅色。引流管沿皮下隧道穿出后，接袋計量。術后平床頭引流，并根據CT檢查情況，必要時注入尿激酶，促進血腫引流，CT提示剩余血量厚度≤10 mm、中線移位≤5mm后拔除引流管。拔管當天，對于有殘留血腫者，開始給予阿托伐他汀鈣片(天方藥業有限公司，批準文號：國藥準字 H20070054，規格：20 mg)20 mg/天口服。

1.3 術后復查及隨訪情況

術后按常規每周復查顱腦CT了解血腫變化，出院后交代患者術后2月返院或于當地復查CT或MR。對于治療過程中依從性差未按要求服藥及復查者未列入研究對象。

1.4 效果評估

(1)術后2個月：根據CT上剩余血腫量評價臨床效果，血腫量的估算依據多田氏公式計算。判定標準：痊愈：清除血腫量大于等于99%；顯效：清除血腫量在99%-60%之間；有效：清除血腫量在60%-30%之間；無效：血腫減少量低于30%。其中有效、顯效及痊愈認為治療有效。

(2)剩余血腫量的變化：通過兩組患者術前、拔管時、術后2周、術后2月的殘余血腫量情況來評估。

(3)神經功能改變：記錄病人拔管時、2周及2月各時間點的神經功能缺損評分(China stroke scale，CSS)及日常生活能力量表評分(Ability of daily life，ADL)。神經功能缺損評分越低提示病人功能障礙越輕，日常生活能力量表評分越低提示病人的生活狀況越差。

(4)不良反應及復發情況：記錄患者治療過程中不良反應情況及2個月時的復發率(根據CT或MR提示硬膜下出血增加 )。

1.5 統計方法

采用SAS9.4統計學軟件對資料進行統計分析，比較高齡組與低齡組的療效及各觀察指標情況。以“±s”表示計量資料，采用重復測量資料方差分析比較不同年齡組不同時間點的數據，采用Fishers確切概率法比較兩組不良反應及復發情況。P＜0.05認為統計學上有意義。

2 結果

2.1 治療效果

低齡組與高齡組分別入組病例35和47例，2個月后總有效率分別為89.36%和91.43%，高齡組患者總有效率低于低齡組，但組間比較差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組病例臨床效果比較[例(%)]

2.2 清除血腫情況

拔除硬膜下引流管及術后兩個月，兩組殘余血腫比較，統計學上無差異(P＞0.05)。手術之后兩周，兩組患者殘余血腫量比較，低齡組少于高齡組，但差異無統計學意義(表2)。

表2 兩組病例各時間點血腫量變化(±s，mL)

表2 兩組病例各時間點血腫量變化(±s，mL)

注：與低齡組比較，方差分析得受試對象間，高低年齡組血腫量比較的F=0.00，P=0.97，按α=0.05的水準接受H0，差異無統計學意義

組別 例數殘余血腫量術前 術后 術后2周 術后2月高齡組 47 60.53±12.83 21.04±6.83 15.43±5.41 3.40±6.50低齡組 35 54.63±8.18 20.54±4.70 15.20±5.64 4.03±5.74

表5 不同劑量病例組復發情況比較(例)

2.3 CSS及ADL評分情況

術后拔管時、術后2周及2月時，CSS及ADL評分在高齡組與低齡組病人上無統計學上意義(表3)。

表3 兩組病例各時間點ADL、CSS評分比較(±s，分)

表3 兩組病例各時間點ADL、CSS評分比較(±s，分)

注：方差分析得受試對象間，高低年齡組CSS評分比較的F=0.05，P=0.8162，按α=0.05的水準接受H0，差異無統計學意義。

組別 例數 CSS ADL術后 術后2周 術后2月 術后 術后2周 術后2月高齡組 47 21.30±9.98 14.09±6.42 2.96±5.12 39.47±4.79 72.98±10.51 92.53±11.8低齡組 35 20.46±8.15 13.97±6.90 3.09±4.39 40.14±12.98 76.14±9.71 92.43±8.08

2.4 不良反應及術后復發

主要的不良反應為胃腸道反應、藥疹、肌肉酸痛、失眠、肝功能異常等，各項不良反應的發生率，兩組間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。低齡組患者的復發率(2.86%)低于老齡組(8.51%)，但限于樣本量及隨機誤差的影響，本組病例兩組間差異無統計學意義(表4、5)。

表4 兩組病例不良事件及復發情況比較(例)

3 討論

3.1 CSDH發病機理及表現

慢性硬膜下血腫作為神經外科一種常見疾病，多有輕度外傷史，但因致傷當時無嚴重臨床表現，患者常忽略與忘記外傷情況，致患者在外傷 3 周-1個月以上后始出現臨床癥狀。因多數受傷后病程較長，常被誤認為神經內科疾病而首診于內科。對于其發病機制的研究較多，目前觀點傾向于CSDH的發病是多因素共同作用的結果。外傷等因素導致上矢狀竇附近橋靜脈撕裂出血，血腫新生包膜內的纖維酶增加，使血腫包膜內的毛細血管不斷緩慢出血，使血腫不斷擴大，即橋靜脈破裂-毛細血管滲出機制[1]。其它尚包括血管修復障礙、炎性細胞浸潤，抗凝及抗血小板藥物作用等也促使血腫形成與擴大[2-4]。傳統觀點認為其好發于老年人群，但臨床上也常常見到中年、甚至青年患者。就其發病原因而論，目前多數認為與外傷有關，其它尚包括蛛網膜囊腫、VP分流術后等也可能繼發CSDH[5-7]。與蛛網膜囊腫相關的CSDH的機制被認為是蛛網膜囊腫與腦組織相比具有較低的順應性，腦外傷后顱內壓升高，導致蛛網膜囊腫撕裂，從而導致破裂囊壁周圍的靜脈和小血管出血，致CSDH發生[8-9]。就臨床表現而言，頭痛是年輕的CSDH患者最常見的癥狀，而老年患者因腦萎縮關系，常因進行性癡呆、記憶力下降等神經功能減退癥狀就診于內科始被發現[6]。因此在對待老年患者出現上述癥狀時要考慮到CSDH的可能。

3.2 外科手術與復發

目前，對于有明顯占位效應或神經功能障礙的患者，首選手術治療，術式以微創鉆孔引流術為主，開顱血腫清除術比較少見。置管方法包括傳統雙孔持續沖洗引流法、單管沖洗引流及小骨窗內鏡下血腫沖洗術[10]。特別是后者，根據我們臨床體會，具有手術創傷，時間短，直視下操作避免副損傷及可以有效打通血腫分隔等優點，值得臨床推廣。通過以上治療，大部分患者效果理想，但也有部分患者血腫吸收緩慢，甚至再出血，因此在外科手術基礎上尋找其它有效的治療措施仍然是臨床醫生要面臨的課題。綜合文獻復習及我們臨床體會，CSDH的復發與以下因素有關：(1)殘存血腫中炎癥介質：Pripp等研究表明血腫中的炎性活動可能在 CSDH 復發的風險中起主要作用[11]；(2)腦萎縮程度：腦萎縮越明顯，腦組織回彈能力越差，因此復發患者中有嚴重萎縮的患者較多，無或輕度萎縮的患者較少；(3)血腫分隔情況：臨床中常常遇到血腫分隔情況，這類血腫通過單純置管常難以打通所有分隔，致使血腫殘留及復發；(4)雙側血腫：Kung 等報道雙側 CSDH患者的復發率顯著高于單側 CSDH 患者，雙側 CSDH 是復發CSDH 的獨立預測因子[12]。因此如何控制術后復發是臨床上所要面臨實際問題。

3.3 CSDH與他汀類藥物治療

阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二烯輔酶A還原酶的抑制劑，并通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平從而發揮作用的他汀類藥物之一[13]。局部炎癥反應與幼稚血管形成是CSDH增大和復發的重要原因，阿托伐他汀除具有降脂和降膽固醇作用外，目前多項研究證實其還具有炎癥抑制和促進幼稚血管生成成熟的作用，因此被推薦用于CSDH治療。Wang等報告，阿托伐他汀可以抑制炎癥介質在血腫局部發揮作用，并改善試驗鼠的神經功能[14]。Li等研究證實在硬腦膜下血腫模型中，小劑量阿托伐他汀可增加血管生成素和血管內皮生長因子的表達，從而利于血管成熟[15]。臨床上，Wang等[16]在一項22例受試者參與的臨床研究中發現，在阿托伐他汀治療的第一個月內，血腫量從48.70±20.38減少至16.64±14.28 mL。并且阿托伐他汀可降低需要手術的風險及提高術后有效率[17]，在有抗血小板或抗凝史的CSDH患者應用阿托伐他汀也獲得較好的療效[18]。即使在血腫清除后，CSDH患者的腦復張常常不完全，伴有硬膜下間隙的長期存在，因此CSDH患者往往有較高的復發率。在有抗血小板或抗凝史的CSDH患者應用阿托伐他汀也獲得較好的療效[18]。本研究在上述研究的基礎上，重點驗證了不同年齡組給藥療效的差別，提示低齡組患者的總有效率高于高齡組，但差異無統計學意義，2個月后在血腫清除量及神經功能改善方面，兩組均無明顯統計學差異。術后2周低齡組血腫殘留少于高齡組，考慮可能與低齡組腦復張較快有關。高齡組復發率高于低齡組，可能與高齡組患者腦萎縮較明顯，硬膜下間隙的長期存在，從而導致血腫易復發。

總之，阿托伐他汀阿托伐他汀對于各年齡段患者療效均良好，且安全可靠。但鑒于本研究樣本量有限，結論尚需今后臨床上逐步驗證。