核酸反復(fù)陽性超過3個(gè)月新型冠狀病毒肺炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

易海寧，陳春，李耀才

(茂名市人民醫(yī)院，廣東 茂名 525000)

0 引言

在2019年底，傳染性極強(qiáng)的2019年冠狀病毒病(COVID-19)在我國湖北武漢流行[1]，其他地區(qū)感染人數(shù)不斷增加。目前國內(nèi)疫情控制良好，基本保持“動(dòng)態(tài)清零”。經(jīng)過一年余的不斷研究與總結(jié)，關(guān)于COVID-19的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)也不斷深入。根據(jù)國家疾病診治指南，目前嚴(yán)重急性呼吸冠狀病毒2(SARS-CoV-2)核酸檢測是診斷COVID-19的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最重要的排放標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。然而，我們留意到，部分COVID-19 患者出院后再次檢測病毒核酸呈陽性[2]。長時(shí)間的核酸陽性導(dǎo)致住院時(shí)間延長，合并癥增多，同時(shí)對疫情的防控也造成了巨大的挑戰(zhàn)。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道顯示[3]，患者多于發(fā)病后 2-3 周內(nèi)病毒核酸轉(zhuǎn)陰，但小部分患者出現(xiàn)病毒核酸遷延不陰轉(zhuǎn)或陰轉(zhuǎn)后復(fù)陽的情況。本文報(bào)道我院感染科收治的1例病毒核酸反復(fù)陽性超3個(gè)月的病例，并探討其可能的原因。

1 病例資料

該患者為60歲男性，因“新型冠狀病毒核酸檢測陽性半天”于2020年2月9日收治于我院感染科。患者2019年11月在武漢冷鏈?zhǔn)袌鲑u菜并居住于市場內(nèi)，于2020年1月下旬返回我市。經(jīng)我市疾控中心行常規(guī)采集的咽拭子進(jìn)行的SARS-CoV-2核酸檢測為陽性。患者無明顯咳嗽，咳痰，胸悶，發(fā)熱，乏力或盜汗、腹瀉、頭痛等癥狀。既往有“高血壓、冠心病”病史，平素服用“氯吡格雷、阿托伐他汀、阿司匹林腸溶片、比索洛爾”，不規(guī)范隨診及監(jiān)測血壓。家族史無特殊。入院后查體：體溫36.7攝氏度，脈搏78次/分鐘，呼吸頻率18次/min，體重68公斤。一般情況良好，肢體活動(dòng)正常，思維清晰。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音。入院后血常規(guī)顯示白細(xì)胞：5.79*109/L；C反應(yīng)蛋白＜5mg/L胸部CT平掃：雙肺炎癥，未排除新型冠狀病毒性肺炎，雙肺肺氣腫，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化，未排除雙側(cè)冠狀動(dòng)脈支架存留(圖1)。入院后第7天患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)提示：白細(xì)胞8.02*109/L；C反應(yīng)蛋白：22.01mg/L；予積極隔離休息、氧療、干擾素聯(lián)合洛匹那韋利托那韋抗病毒，抗感染、中藥制劑及對癥支持等綜合治療，患者臨床癥狀逐漸緩解，體溫恢復(fù)正常，胸部病灶逐漸吸收，但期間多次復(fù)查鼻 咽拭子、痰及大便新型冠狀病毒核酸均為陽性。2月29日肛拭子、鼻拭子核酸陽性；3月1日肛拭子核酸弱陽性，鼻拭子核酸陰性；3月3日、3月4日鼻咽拭子連續(xù)2次核酸檢測陰性。以上均為送我市疾病預(yù)防控制中心檢測結(jié)果。經(jīng)我市新冠肺炎專家組討論，考慮達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，于3月5日出院，回政府指定醫(yī)院進(jìn)行隔離觀察。

隔離期間患者體溫均正常，無不適癥狀，3月14日于隔離點(diǎn)采集鼻咽拭子標(biāo)本送市疾病預(yù)防控制中心檢測新冠病毒核酸陽性，遂第2次收治我院治療。入院后主要予中醫(yī)辨證施治，復(fù)查胸部CT示肺內(nèi)病灶較2月份時(shí)有較前吸收(圖1)，該次住院期間發(fā)現(xiàn)患者空腹血糖偏高；連續(xù)2次間隔24小時(shí)檢測鼻咽拭子核酸陰性，3月19日再出院。

出院后患者再至政府指定醫(yī)院進(jìn)行隔離。隔離期間患者體溫正常，無不適癥狀。5月1日再次因“復(fù)查新型冠狀病毒核酸檢測陽性半天”第3次返回我院感染科。該次入院復(fù)查胸部CT提示病灶較前增多(圖1)，因當(dāng)時(shí)第七版指南尚未發(fā)布，患者未進(jìn)行SARS-CoV-2抗體檢測。在予中醫(yī)辨證施治基礎(chǔ)上聯(lián)合莫西沙星抗感染及免疫調(diào)節(jié)支持等對癥治療，期間多次復(fù)查肛拭子、鼻拭子核酸未能持續(xù)轉(zhuǎn)陰。5月10日鼻拭子核酸陽性，肛拭子及咽拭子核酸陰性；5月11日、5月13日連續(xù)2次鼻、咽、肛拭子新冠病毒核酸均陰性，遂于患者于5月14日出院。繼續(xù)在政府指定隔離點(diǎn)隔離14天后，確定復(fù)查新冠病毒核酸陰性再返回家中繼續(xù)居家隔離。本例患者自首次明確病毒核酸陽性到最后一次檢出陽性過程長達(dá)95天，見圖2。

圖1 患者三次入院首次胸部CT平掃表現(xiàn)

圖2 患者病程時(shí)序圖

2 討論

2019年冠狀病毒病(COVID-19)是由遺傳特征與SARSCoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)相似的SARSCOV-2引起的，目前已全球蔓延超過200個(gè)國家與地區(qū)[4,5]，對現(xiàn)有的公共衛(wèi)生構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)。隨著對該病毒不斷深入研究，國家衛(wèi)生委員會(huì)專家組根據(jù)該疾病的特點(diǎn)和現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗(yàn)針對疾病的診治等方面制定了相關(guān)指南。與其他病毒性肺炎類似，目前尚無治療COVID-19的特異性藥物[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，大部分高齡、重癥的COVID-19患者同時(shí)合并高血壓、糖尿病、心血管疾病等基礎(chǔ)性疾病[7]。本例患者為老年人，根據(jù)COVID-19診療指南，診斷為COVID-19肺炎明確。雖然該患者發(fā)病時(shí)雖無咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床癥狀，但其既往合并高血壓、冠心病等慢性疾病，胸部CT平掃可見散在病灶，發(fā)展為重型肺炎的可能性較大。住院1周患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀及CRP炎癥指標(biāo)升高、胸部CT平掃病灶增多表現(xiàn)，考慮合并細(xì)菌性肺炎。經(jīng)積極的抗病毒、抗感染、免疫支持及中藥制劑等對癥支持治療，患者臨床癥狀緩解，胸部CT病灶吸收，連續(xù)兩次SARS-CoV-2呼吸標(biāo)本核酸檢測為陰性(至少間隔24小時(shí))均陰性，根據(jù)診療指南，符合出院標(biāo)準(zhǔn)。但出院1周隔離期間復(fù)查核算，痰標(biāo)本SARS-CoV-2核酸再次陽性入院。

COVID-19于2019年底爆發(fā)，大部分患者經(jīng)積極處理無明顯后遺癥。然而隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的增多，一部分已治愈患者再次出現(xiàn)核酸陽性的現(xiàn)象。劉芳等[8]對一例核酸反復(fù)陽性患者進(jìn)行跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)該患者病毒脫落時(shí)間持續(xù)長達(dá)65天。孔祥亙等[9]在診療過程中亦發(fā)現(xiàn)了2例病毒核酸反復(fù)陽性超60 天的病例，并對其進(jìn)行了跟蹤隨訪。楊金燕等[10]報(bào)道了1例僅有干咳癥狀的輕型COVID-19治愈后再次“復(fù)陽”情況。智深深等[11]通過對本市某醫(yī)院治愈患者出院后新型冠狀病毒核酸及抗體進(jìn)行跟蹤隨訪，也發(fā)現(xiàn)了5例核酸“復(fù)陽”及抗體呈陽性的現(xiàn)象。為何已經(jīng)“治愈”的患者會(huì)出現(xiàn)核酸復(fù)陽甚至多次復(fù)陽的現(xiàn)象；復(fù)陽的確切含義以及如何對該部分患者進(jìn)行科學(xué)管理，對于疫情的防控具有深刻的意義。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道以及患者多次核酸檢測陽性的情況，我們分析可能為一下原因：

第一，部分地區(qū)由于疫情防控措施不足，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)“交叉感染”或再次感染的情況。本例患者所處地區(qū)防控措施嚴(yán)密，后續(xù)無其他人員出現(xiàn)聚集感染的情況。因此，“交叉感染”引起的復(fù)陽不予以考慮。

第二，不同的病毒核酸提取方法因其提取產(chǎn)物濃度、純度的差別以及對RNA的保護(hù)程度不同，將在一定程度上影響病毒核酸尤其是臨界陽性樣本的核酸檢出。此外，標(biāo)本提取、標(biāo)本的運(yùn)輸、檢測試劑的質(zhì)量和純度以及周圍的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境等因素也會(huì)對結(jié)果造成影響[12]。該患者住院期間多次出現(xiàn)核酸隔天陰性、陽性的情況，結(jié)合患者實(shí)際病情變化，考慮間中核酸陰性可能為“假陰性”。對于核酸檢測陰性或單通道陽性患者，除了應(yīng)結(jié)合其臨床癥狀，我們也可以借助特異性抗體的檢測等手段，更好地減少假陰性結(jié)果的產(chǎn)生[13]。

第三，目前檢驗(yàn)標(biāo)本包括咽拭子、鼻拭子，痰液以及氣管抽吸物等，其中下呼吸道深部的標(biāo)本會(huì)獲得最為準(zhǔn)確的結(jié)果，然而新型冠狀病毒的靶細(xì)胞可能在下呼吸道[14]。統(tǒng)計(jì)顯示，咽拭子陽性檢測率低于深部痰液檢出率，僅有30%-50%的陽性檢出率。本病例患者起病時(shí)無咳嗽、咳痰等癥狀，無法取得深部標(biāo)本進(jìn)行檢測，僅能依靠淺表的咽拭子、鼻拭子及肛拭子提取標(biāo)本。該患者首次復(fù)陽時(shí)胸部CT平掃病灶無變化，但第二次復(fù)陽時(shí)胸部CT平掃可見病灶有所進(jìn)展。我們分析：經(jīng)過規(guī)范的抗病毒、免疫支持等對癥支持治療后，該患者病毒載量處于較低水平導(dǎo)致可假陰性的出現(xiàn)。后期由于病毒逐步拷貝，載量增多，再次對下呼吸道進(jìn)行了損傷，導(dǎo)致了肺部病灶的進(jìn)展以及核酸的復(fù)陽。因此，對于該部分患者，尤其是無癥狀患者，我們也應(yīng)該多次復(fù)查，反復(fù)多部位、規(guī)范取樣，避免移動(dòng)傳染源的出現(xiàn)。值得關(guān)注的是，近期有文獻(xiàn)報(bào)道1例誘導(dǎo)痰確診咽拭子5次假陰性的COVID-19[15]，因此對于該部分患者，尤其是無癥狀患者，在做好防護(hù)的情況下，誘導(dǎo)痰檢測可作為其中的選擇。

機(jī)體的免疫狀態(tài)會(huì)影響病毒的清除力。目前認(rèn)為，男性及老年人較為易感[16]，且有基礎(chǔ)疾病者感染后易向重癥肺炎發(fā)展。本例患者為老年男性，且既往有高血壓、冠心病等基礎(chǔ)病史，機(jī)體的免疫狀態(tài)相對較弱，導(dǎo)致了自身清除病毒的能力下降，延長了排毒時(shí)間。但由于疫情初期檢驗(yàn)室的客觀條件限制，無法對該患者的CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞及中和抗體等免疫狀態(tài)進(jìn)行評估，因此無法對該患者的免疫應(yīng)答情況進(jìn)行分析。下一步，我們可重點(diǎn)關(guān)注該部分患者的免疫病理學(xué)方面的變化，對于疫情的防治有重要意義。

有文獻(xiàn)報(bào)道，COVID-19患者核酸陽性持續(xù)時(shí)間延長可能與合并糖尿病相關(guān)[17]，但具體的機(jī)制尚未明確。分析認(rèn)為糖尿病患者常存在免疫功能異常，如CD3+T細(xì)胞減少、CD4+/CD8+ T細(xì)胞比例失調(diào)、自然殺傷T細(xì)胞活性下降等，導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)答能力降低，從而導(dǎo)致核酸陽性時(shí)間延長。本例患者無糖尿病基礎(chǔ)病史。但我們留意到住院期間其曾出現(xiàn)空腹血糖短暫升高，結(jié)合患者未曾使用糖皮質(zhì)激素，我們考慮該病毒有可能有胰腺造成了損傷，從而導(dǎo)致血糖短暫性升高。該現(xiàn)象在SARS冠狀病毒的病例中亦有類似報(bào)道[18]。

目前關(guān)于新型冠狀病毒核酸“復(fù)陽”尚無確切的解釋。本研究從防控措施、標(biāo)本采集、檢測條件、機(jī)體免疫狀態(tài)以及合并癥等方面進(jìn)行了分析，但仍需要后續(xù)擴(kuò)大樣本量來證實(shí)。目前COVID-19毒力較前有所減弱，出現(xiàn)越來越多的無癥狀患者。下一步疫情的防控重點(diǎn)除了評估和開發(fā)抗病毒治療藥物和疫苗之外，更不能忽略國家衛(wèi)生健康委員會(huì)提出的“寬進(jìn)嚴(yán)出”的標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對“復(fù)陽”患者的跟蹤隨訪，科學(xué)管理，深入研究其機(jī)制，避免移動(dòng)傳染源的出現(xiàn)。