聚乙二醇干擾素α治療不同血清HBsAg水平的慢性 乙型肝炎患者的療效分析

孔祥婧，張振華，鄒桂舟

(安徽醫科大學第二附屬醫院感染病科/肝病科，安徽 合肥 230601)

0 引言

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)仍是世界公共衛生的一大問題。CHB可進展為各種類型的終末期肝病，包括肝衰竭、失代償期肝硬化、肝細胞癌(HCC)等。慢性乙型肝炎防治指南推薦的理想治療目標是功能性治愈，并且指出對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈[1]。近年來，國內外學者對 CHB 的臨床治愈治療策略和技術原則進行了不斷的探索。研究結果顯示，在核苷(酸)類似物(NAs)經治的CHB 患者達到病毒學應答、血清HBsAg低水平時，序貫或聯合應用干擾素-α(IFN-α)治療可使患者達到較高的HBsAg清除水平[2-4]。對于初治的CHB患者，IFN-α治療血清HBsAg低水平者療效較好[5,6]，但對于血清HBsAg水平的界定并無統一的意見，并且將初治和經治患者共同納入討論的研究較少。本研究應用聚乙二醇干擾素α(Peg-IFN-α)治療不同血清HBsAg水平的經治或者初治的CHB患者，觀察療效情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年1 月至2019年6月就診于安徽醫科大學第二附屬醫院感染病科門診的CHB患者82例，男60例，女22例；年齡18～65歲，平均(36±13)歲，其中血清HBeAg陽性36例。均符合2015年慢性乙型肝炎防治指南[7]診斷標準。排除標準：合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染、肝硬化、肝癌或其他惡性腫瘤、合并自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損傷、有精神性疾病、癲癇、酗酒或吸毒者、合并甲狀腺功能異常或妊娠。患者簽署知情同意書，本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

給予所有患者Peg-IFN-α-2a(上海羅氏制藥有限公司)180μg或Peg-IFN-α-2b(廈門特寶生物)180μg皮下注射，1次/w，治療12～124 w，平均療程為47.7 w，其中治療24～76 w者76例(92.7%)。在治療結束后隨訪12～48 w。

1.3 臨床指標檢測

采用化學發光微粒子免疫法檢測血清HBsAg和HBeAg [雅培貿易(上海)有限公司]；采用PCR-熒光探針法檢測血清HBV DNA(上海復星長征醫學科學有限公司)；使用Beckman AU5800全自動生化分析儀檢測血清ALT和AST等肝功能指標。

1.4 統計學方法

應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。對計量資料行方差齊性和正態性分布檢驗，對于符合正態分布的計量資料以平均數±標準差表示，采用t檢驗；對不符合正態分布的計量資料，以M(P25，P75)表示，采用秩和檢驗。計數資料以率表示，采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

依據血清HBsAg水平，將患者分為血清HBsAg<100IU/mL (低水平組)、100IU/mL 1500IU/mL(高水平組)，三組基線資料特征見表1。

表1 不同血清HBsAg水平的CHB患者基線資料[M(Q1,Q3)]

2.2 三組療效比較

在停藥時和隨訪結束時，低水平組血清HBsAg轉陰率顯著高于中水平組或高水平組(P<0.05)，中水平組血清HBsAg轉陰率顯著高于高水平組(P<0.05，表2)。

表2 不同血清HBsAg水平的CHB患者療效兩組療效[n(%) ]比較

2.3 三組血清HBsAg水平變化比較

在Peg-IFN-α治療結束時，低水平組的HBsAg下降幅度大于其他兩組，中水平組的HBsAg下降幅度大于高水平組，差異均有統計學意義(P<0.01，見表3)，表明Peg-IFN-α應用于HBsAg水平低者的療效優。隨訪結束時HBsAg的下降幅度三組間無差異。

表3 不同時間點的CHB患者血清HBsAg下降程度[M(Q1,Q3)]的對比

2.4 治療12周時血清HBsAg下降程度對療效的預測

本研究共納入106例CHB患者，82例作為研究對象，排除一部分治療12周時數據缺失的患者，剩余78例，其中Peg-IFN-α治療12周時HBsAg下降≥1lgIU/mL的患者76.0%(19/25)實現HBsAg陰轉，反之，僅15.0%(8/53)的患者可獲得HBsAg陰轉。

2.5 對于HBsAg低于20 IU/mL的患者的療效

本研究中基線HBsAg水平低于20IU/mL的患者HBsAg轉陰率為100%(7/7)。

3 討論

HBV持續感染會引起慢性肝臟炎癥，如果不及時加以干預會引起肝硬化、肝功能衰竭，甚至會引起肝癌等[8]，對人類健康造成威脅?，F有的國內外治療指南推薦HBV治療的理想終點患者是達到臨床治愈，研究表明，HBsAg血清清除后CHB患者發生肝移植、肝癌、死亡的風險降低[9]。

目前臨床上常用核苷(酸)類似物(NAs)和Peg-IFN-α抗病毒治療。一項納入5409例CHB患者的隨訪研究中，應用核苷(酸)類似物治療后HBsAg年清除率僅0.33%[10]，表明應用核苷(酸)類似物即使在HBV病毒復制被抑制的情況下，HBsAg清除率也不高，無法預測可靠的停藥時間，可能給患者帶來一定的精神及經濟壓力。多項研究表明，干擾素α可以提高患者的臨床治愈率。干擾素α的主要機制是與細胞表面的特定受體結合，從而啟動細胞內信號傳導并導致基因轉錄激活，產生并釋放效應蛋白[11]。此外，IFN-α的主要作用是刺激細胞介導的免疫反應，免疫反應靶向HBV感染的肝細胞，從而減少了含有HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)的細胞數量，與HBV完全治愈相關[12]。以Peg-IFN-α為基礎的單藥或聯合治療可為慢性乙型肝炎患者帶來停藥后的持久應答[13,14]。

基線HBsAg低水平可作為一項指標來預測應用Peg-IFN-α后的HBsAg轉陰情況。胡鵬[2]等的研究發現，對于經NAs治療1～3年獲得HBV DNA抑制且HBeAg清除的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，基線HBsAg1500 IU/mL的高水平組CHB患者療效對比，更好的根據HBsAg水平篩選出干擾素α治療優勢人群，提高臨床治愈率。

本研究中，3組之間年齡有差異，低水平組和中等水平組平均年齡相當，均大于高水平組。在一項長達5年的隨訪隊列研究表明在HBeAg陽性的患者中，與HBsAg轉陰相關的因素是年齡較輕和基因A型，HBeAg陰性的患者中，HBsAg轉陰與HBV DNA和HBsAg基線水平則顯著相關[16]。本研究中，低水平組和中等水平組年齡較大，但HBsAg轉陰率反而較高，與上述研究不符。閆一杰[17]等做的Logistic回歸分析和受試者工作特征曲線分析篩選了影響HBsAg清除率的相關因素，表明性別對HBsAg清除率無影響；年齡和基線水平的HBV DNA和丙氨酸轉氨酶也對HBsAg清除率無明顯影響。

本研究顯示，HBsAg

另外，本研究中低水平組在停用Peg-IFN-α時無一例HBsAg發生轉換，停藥后隨訪12周～48周，51.7%的患者發生HBsAg轉換。在一項納入101例HBsAg已轉陰的患者進行長期隨訪中，結果表明在清除HBsAg的10年內，可能78.2%的患者產生HBsAb[21]。所以停用Peg-IFN-α時HBsAb不會立刻出現，隨著隨訪時間的延長及乙肝疫苗的應用，HBsAg轉換率會逐漸升高。

本研究中極少數患者出現甲狀腺功能異常、乏力、眩暈、血小板下降，均在停藥及對癥處理后恢復，有較好的安全性。

綜上，基線HBsAg<100IU/mL的慢性乙型肝炎患者較以往定義的優勢人群(HBsAg<1500IU/mL)有明顯更高的臨床治愈率。所以對于HBsAg<100IU/mL的經治或初治患者可推薦其使用Peg-IFN-α治療提高臨床治愈率，并可通過早期HBsAg下降程度來預測HBsAg轉陰率。而對于基線100IU/mL