歸脾湯加減治療卡瑞利珠單抗所致反應性毛細血管增生癥1例

謝凰輝，張蘊超

(天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300000)

0 引言

卡瑞利珠單抗(Camrelizumab，Cam)作為我國自主研發的程序性細胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1，PD-1)抑制劑，可用于治療經典型霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、非小細胞肺癌和食管鱗癌等，是目前國內臨床最常用的免疫檢查點抑制劑之一。Cam引起的反應性毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)是患者在使用了Cam后發于皮膚、與免疫相關的皮膚毒性反應，它以真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生為病理學特征，表現為頭面部、軀干等多發的紅色丘疹或膿皰疹，常伴瘙癢、干燥和指甲改變。其發病機制可能是 Cam 過度激活免疫功能，引起皮膚組織內促血管生長因子與抑制血管生長因子之間的平衡失調，導致局部毛細血管內皮細胞的良性增生，屬于皮膚的免疫應激性反應[1]，但目前尚無確切定論。通常情況下，RCCEP大多為低級別的、自限的，無需特殊處理，少數可能危及生命；對較大的或影響外觀的結節，可以采取局部激素治療等處理，必要時停藥，停藥后可自行萎縮消退或壞死脫落。

筆者跟隨導師以歸脾湯加減治療Cam引起的1例RCCEP后，患者癥狀得到明顯改善，且未再復發，現介紹如下。

1 臨床資料

患者女性，72歲，因“周身散在紅色斑疹2月余”于2020年4月28日就診，既往慢性乙型病毒性肝炎病史10余年，服替諾福韋1片Qd，無高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史，右半結腸術后1年余病史。患者2017年5月于北京大學第一醫院診為結腸惡性腫瘤。2017年8月于中國醫學科學院附屬腫瘤醫院查下腹部CT示：回盲部不規則增厚，周圍多發淋巴結腫大，行手術治療，術后病理：闌尾黏液腺癌，淋巴結轉移(4/25)。術后化療4周期(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)并聯合貝伐珠單抗治療，末次化療時間為2017年12月17日。2019年10月于我院復查考慮盆腔轉移，患者拒絕進一步化療，后分別于2020年2月3日、2月17日、3月7日、3月20日、4月14日、4月27日行Cam 200mg免疫治療。患者在首次注射Cam后軀干逐漸出現多個鮮紅色丘疹，隨后治療期間血管增生物的大小和數量均有所增加。刻見：神清，精神弱，面色萎黃，心悸氣短，體倦納呆，寐安，二便調。舌淡苔白，脈細弱。查體：一般情況可，面部、頭頸部、胸腹部等散在數個點狀血管新生物，約1～2mm，多個融合呈桑葚樣，最大結節直徑約10mm，色鮮紅或暗紅，質軟，無出血，部分結痂(圖1)。

圖1

診斷為內傷發斑，辨證屬脾胃虧虛、脾不統血證，予歸脾湯加減，藥用黃芪60g、茯苓15g、當歸10g、黨參10g、白術15g、木香10g、川芎30g、雞血藤15g、紅花10g、 三七粉3g(沖服)、雞內金15g、焦麥芽30g、大棗6枚、炙甘草10g。7劑，水煎服。

后斑疹數量未見增加，原方繼續服用，適當加減配伍，21劑后斑疹數量及大小顯著減少且未見復發。

2 按

中醫目前對此病相關研究甚少，根據其臨床表現，可考慮將其納入“斑疹”“內傷發斑”等范疇。元代的朱震亨認為發斑是由于熱，《丹溪心法》明確提出內傷發斑的概念：“內傷斑者，胃氣極虛，一身火游行于外所致，宜補宜降，于《陰證略例》中求之。”《陰證略例》中指出：“陰證發斑，亦出胸背，又出手足，亦稀少而微紅，若作熱疾投之涼藥大誤矣，此無根失守之火，聚于胸中，獨熏肺，傳于皮膚而為斑點。”明代李梃對內傷斑的發斑部位和形態做了補充：“內傷發斑，輕如蚊跡疹子者，多在手足，初起無頭痛身熱，乃胃虛火游于外。”《諸病源候論》認為發斑的病因病機有兩點：一是各種原因引起的“熱毒蘊積于胃，熏發肌肉所致。”二是榮衛大虛造成肌膚出血，云“凡榮衛大虛，臟腑傷損，血脈空竭，因而恚怒失節，驚忿過度，暴氣逆溢，致令腠理開張，血脈流散也，故九竅出血。”故此病病因病機乃脾胃氣虛、脾不統血。

歸脾湯首見于《濟生方》，為宋代嚴用和所著，經歷代醫家臨證實踐及加減，現主治臟腑正氣不足導致氣血兩虛或脾不統血所致疾病。《內經》曰“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，中醫認為腫瘤的病因乃正氣不足，本案患者惡性腫瘤病史，素體虧虛，邪氣趁虛而入，正氣無以抑癌抗癌，促使發生癌變，再經手術及化療進一步傷損，脾胃虛上加虛，納運失常，脾虛不能健運，氣虛無以統血，在此基礎上，PD-1抑制劑因過度激活免疫系統導致機體反復發生炎癥，內虛臟熱，虛火隨血脈流行，顯于皮膚而發為斑疹。方中人參易為黨參，與黃芪、白術、甘草、大棗補脾益氣，當歸補血活血，木香理氣醒脾，去龍眼肉、遠志、酸棗仁，加川芎、雞血藤、紅花、三七以活血補血，加雞內金、焦麥芽以健運脾胃，使氣血得以生化。全方組合補血而不滯血，行血而不破血，補中有散，散中有收，共奏健脾益氣之功。同時現代藥理研究表明，歸脾湯中的黃芪甲苷、人參皂苷、白術多糖、甘草酸等有效成分能影響消化系統、免疫系統、血液系統，從而發揮健脾補氣養血的作用，同時歸脾湯還具有抗腫瘤、免疫調節等作用，歸脾湯可通過降低超敏C反應蛋白(Hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，提高外周免疫器官胸腺和脾臟指數、T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+／CD8+比值等增強機體免疫力，同時可通過減少白細胞介素-Iβ)IL-Iβ)、海馬神經元白細胞介素-I受體I型(IL-IRⅠ)水平等抗免疫激活，減少炎性細胞浸潤，具有免疫雙向調節作用[2-8]。

3 小結

RCCEP是Cam誘發的最常見的皮膚毒性反應，其發病機制尚未明確，它具有獨特的形態學表現，絕大多數為低級別的、可控的，少數可能危及生命。中醫可將其歸為“斑疹”“內傷發斑”等范疇，乃脾虛氣弱不能統血，血隨虛火游行，顯于皮膚所致，可與歸脾湯加減以補氣統血。臨床關于RCCEP 的具體機制及中醫辨治，有待進一步的深入研究。