半夏瀉心湯聯合西藥治療慢性萎縮性胃炎Meta分析

龔純，朱永蘋，韓健，蒙毅，徐杉，周瑞東，謝小玲

(1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院消化內科，廣西 南寧 530001)

0 引言

慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是各種原因導致胃固有腺體萎縮的一種慢性消化系統疾病。CAG的致病原因暫未明確，當前多認為主要由幽門螺桿菌感染所致，與患者生活習慣、基因易感性、環境、年齡等因素密切相關[1]。CAG臨床癥狀缺乏特異性，據一項全國多中心研究顯示[2]：CAG臨床表現與消化不良癥狀相似，多表現為腹痛、腹脹、餐后飽脹感、噯氣、食欲缺乏等。據報道[3]，我國CAG的患病率明顯高于世界其他國家。自20世紀末Correa提出腸型胃癌的發生發展模式以來，胃黏膜的萎縮就被公認為腸型胃癌發展中得重要一環，且胃癌發生的危險性與萎縮的范圍和程度成正比[4-5]。CAG的發生、發展嚴重影響到患者生活質量及生命健康，對其積極有效的治療具有重大的臨床意義。祖國醫學將CAG定為“胃脘痛”“痞滿”范疇，多因“外感、飲食、情志及脾胃虛弱”所致[6]。當前西醫治療CAG主要以干預病因、改善癥狀治療為主，常作根除HP、促進胃動力、保護胃黏膜等對癥處理。但癥狀反復且副作用較多，難以達到理想療效。隨著中西醫結合治療消化系統疾病的不斷發展，中醫藥在慢性萎縮性胃炎的治療應用中日益頻繁，且療效突出。目前半夏瀉心湯聯合西藥治療胃食管反流病、消化性潰瘍的療效已得到系統評價論證[7-8]，隨著半夏瀉心湯聯合西藥治療CAG的臨床研究日益增多，當前仍缺乏其對CAG療效的循證依據。故本項研究通過收集多個數據庫(建庫至今)中半夏瀉心湯聯合西藥治療CAG的有關RCT研究，采用Cochrane系統評價的方法進行Meta分析，以期為臨床半夏瀉心湯聯合西藥治療CAG提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

通 過 檢 索 萬 方、CNKI、維 普、PubMed以 及Cochrane Library等數據庫中有關半夏瀉心湯配合西藥治療CAG的有關文獻，中文檢索式以中國知網為例：#1 半夏瀉心湯AND#2 西藥 AND#3 慢性萎縮性胃炎。英文檢索式PubMed為例：#1 Banxia Xiexin decoction AND#2 Western medicine AND#3 Chronic Atrophic Gastritis。檢索日期均為建庫至2020年8月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

關于半夏瀉心湯聯合西藥治療CAG的有關臨床隨機對照試驗，排除非采用隨機分配法的臨床對照試驗，每項研究樣本含量均大于20例。

1.2.2 研究對象

診斷為慢性萎縮性胃炎的患者。

1.2.3 干預措施

①治療組采用半夏瀉心湯聯合西藥或以對照組為基礎加用半夏瀉心湯聯合西藥的療法；②對照組予以單純中藥或西藥治療方法。

圖1 文獻檢索流程圖

1.2.4 療效判定

①總有效率；②癥狀改善率；③Hp根除率；④胃鏡檢查改善率；⑤不良反應發生率。本次研究評估計分以CAG癥狀的嚴重程度為標準，進行療效評估，癥狀總積分下降≥50%則視為計算總有效率的有效數據。

1.3 診斷標準

①納入對象為經過內鏡診斷標準以及病理組織學已確診的慢性萎縮性胃炎的患者；②采用隨機對照試驗或僅出現隨機字樣的臨床對照試驗：一組為半夏瀉心湯聯合西藥組(實驗組)，一組為常規西藥組(對照組)；③不對年齡、性別、民族、病例來源有所限制。

1.4 剔除標準

①不符合RCT標準的文獻(如文獻綜述、非臨床試驗、經驗總結、個案病例報告、會議論文等)；②兩組研究對象、干預措施與本研究不符的文獻；③數據資料不能完整提取的文獻。

1.5 研究資料提取

另擇兩位研究人員客觀對文獻的基本信息、樣本量大小、是否隨機化分組、診斷指標、干預措施、療效評定標準、納入及排除標準、是否隨訪、是否有病例脫落、是否提及不良反應等。

1.6 文獻質量評價

采用Cochrane提供的偏倚風險評估工具，采用以下6個指標來進行納入文獻的質量評估：①選擇性偏倚；②實施偏倚；③測量偏倚；④隨訪偏倚；⑤報告偏倚；⑥其他偏倚。每個指標又分為：①低偏倚風險(不存在嚴重干擾研究結果可信度的偏倚)；②高風險(存在嚴重干擾研究結果的可信度的偏倚)；③偏倚風險不確定(僅存在懷疑研究結果可信度的偏倚)。其評價的最終結果將由2名研究人員客觀商榷后決定，出現不一致結果時，與第3名研究人員共同討論完成評估。

1.7 統計分析

運用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析，對森林圖及漏斗圖進行繪制。分類變量運用OR作為分析統計量，連續性變量則采用均數差(MD)作為分析統計量，計算出95% CI，以P<0.05劃定是否具有統計學意義。以I2檢驗來進行異質性檢驗，若P>0.05，I2>50%，則存在統計學異質性，選用隨機效應模型進行分析。反之則采用固定效應模型進行分析。本次研究納入文獻>10篇，將繪制漏斗圖來對發表偏倚進行判斷。

2 研究結果

2.1 篩選文獻結果

通過嚴格執行檢索策略，共檢索到文獻141篇，其中中文文獻121篇，英文文獻20篇。剔除重復發表文獻45篇；閱讀主題后剔除35篇；詳細閱讀摘要及全文后剔除文獻30篇；并因文獻質量過低剔除17篇，最終納入14篇，共計1474名研究對象。流程圖如表1。

表1 納入文獻研究特點

2.1.1 納入研究診斷標準

2.1.3 納入研究的質量評價

對納入研究文獻的風險評估結果顯示：文獻總體質量偏低，需謹慎對待研究文獻中的研究結果及結論。①隨機序列的產生：提到隨機對照原則的文獻有12 篇，其中采用隨機數字表法的文獻12篇[11-22]，評價為“低風險”；采用就診順序的文獻有1篇[10]，評價為高風險。其余文獻未提及隨機的具體方法，評為“未知風險”。②分配隱藏：未提及分配隱藏的文1獻篇[9]，評價為“風險未知”。③盲法的實施：采用雙盲法的文獻1篇[11]，評價為“低風險”。其余文獻均未提及，故評價為“風險未知”。④對結局評估者實施盲法：所有文獻均未提及該項，評價為“風險未知”。⑤結局數據完整性：所有文獻均未提及，故評價為“風險未知”。⑥選擇性報告：納入的文獻在研究方法中注明的結局指標均有報告，但本研究無法對其原始的方案和數據進行確定，無法判斷是否存在選擇性報告，故評價為“風險未知”。⑦其他偏倚：尚未發現其他偏倚，評價為“風險未知”。根據做的風險評估圖，如圖2、圖3。

圖2 納入文獻的 Cochrane 協作網偏倚風險百分圖

圖3 半夏瀉心湯聯合西醫常規VS西醫常規治療CAG Cochrane偏倚風險總結圖

其中采用《中國慢性胃炎共識意見》的文獻有3篇[9-11]，采用《內科學》的文獻有3篇[12-14]，采用《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》的文獻有5篇[15-19]。采用《中藥新藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究指導原則》的文獻3篇[20-22]。

2.1.2 納入文獻的一般信息提取

詳見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率

對15項研究的總有效率進行Meta分析，共1474名研究對象(實驗組737名，對照組737名)。異質性檢驗結果(P=0.98，I2=0%)，表明同質性較好，選取固定效應模型，效應量結果顯示：(OR=5.12，95%CI[3.62，7.24]，Z=9.25，P<0.00001)，差異具有統計學意義。據研究結果可以認為，半夏瀉心湯合西藥治療CAG的總有效率明顯高于對照組。詳見圖4。

圖4 半夏瀉心湯聯合西藥組與對照組治療CAG有效率的比較

2.2.2 胃鏡有效率

共有3篇文獻[9,12,21]研究了經半夏瀉心湯合西藥治療CAG療程后，經過胃鏡檢查的改善率。Meta分析結果顯示：P=0.49，I2=0%，考慮同質性較好，選取固定效應模型。效應量結果顯示：(OR=4.41，95%CI[2.29，8.49]，Z=4.43，P<0.00001)，表明差異具有統計學意義。可以認為，半夏瀉心湯合西藥治療CAG足療程后行胃鏡檢查，改善率優勢強于單獨用藥。詳見圖5。

圖5 半夏瀉心湯聯合西藥組與對照組治療CAG在胃鏡檢查改善情況方面對比

2.2.3 HP轉陰率

共有7篇文獻[10，14-17，19-20]對聯合用藥治療后Hp轉陰率進行了報道，Meta分析結果顯示：P=1，I2=0%，考慮同質性較好，選用固定效應模型。效應量結果顯示：(OR=3.79，95%CI[2.55，5.65]，Z=6.57，P<0.00001)，表明差異具有統計學意義。可以認為，半夏瀉心湯合西藥治療CAG療程后，HP轉陰率高于單獨用藥。詳見圖6。

圖6 半夏瀉心湯聯合西藥組與對照組治療CAG在HP轉陰率情況方面比較

2.2.4 癥狀積分

為進一步明確半夏瀉心湯合西藥對CAG各個典型癥狀的有效率，故對其癥狀改善進行分亞組分析。共有3篇文章[9,15,17]研究了半夏瀉心湯合西藥對胃痛癥狀緩解情況分析；3篇文章[9,15,17]研究了對噯氣反酸癥狀緩解率；2篇文章[15,17]研究了對胃脘痞滿癥狀緩解率；2篇文章[9,17]研究了對食少納差的癥狀緩解率。結果顯示：對胃脘痛改善的研究進行亞組分析：檢驗異質性(P<0.00001，I2>50%)故選用固定效應模型。胃脘痛癥狀積分的WMD值為-0.94(95%CI[-1.03，-0.84]，P<0.00001)，噯氣反酸癥狀積分的WMD值為-0.44(95%CI[-0.51，-0.38]，P<0.00001)，胃脘痞滿癥狀積分的WMD值為-0.50(95%CI[-0.60，-0.40]，P<0.00001)，食少納差癥狀積分的WMD值為-0.99(95%CI[-1.10， -0.88]，P<0.00001)。結果顯示：半夏瀉心湯治療組在改善CAG患者胃脘痛、胃脘痞滿、噯氣反酸、食少納差癥狀方面療效優于對照組。具體情況見圖7。

2.2.5 不良反應

共 有6項 研 究[9，13，14，16，18，19]對 不 良 反 應 發 生 率 進 行 了報道，樣本總量共計600例(實驗組300例，發生不良反應7例；對照組300例，發生不良反應18例)，Meta分析結果：P=0.82，I2=0%，考慮同質性較好，選取固定效應模型。效應量結果顯示：(OR=0.37，95%CI[0.15，0.91]，Z=2.18，P=0.03)，表明差異具有統計學意義。可以認為半夏瀉心湯合西藥治療CAG的不良反應率低于單獨用藥，安全性較好。詳見圖8。

圖8 半夏瀉心湯聯合西藥組與對照組治療CAG在不良反應方面對比

2.2.6 發表偏倚分析

對總有效率進行漏斗圖繪制(見圖9)，結果顯示基本呈對稱、集中型，提示存在偏倚的可能性較小，研究結果的可信度認為較高。

圖9 半夏瀉心湯聯合西藥組VS西醫治療組在CAG總有效率之OR漏斗圖

3 結束語

慢性萎縮性胃炎是消化系統常見疾病，其多表現為腹痛、餐后飽脹感、反酸、噯氣、食欲不振等癥狀。CAG病情反復，極易轉化為胃癌，有研究表明其癌變率為2.55%～7.46%[23]，現代醫學認為其病因迄今尚未明了，多與幽門螺桿菌感染、服用阿司匹林等藥物或毒物及各種原因引起的胃腸道動力異常、肝膽道疾病及遠端消化道梗阻所致長期反流，導致胃黏膜慢性炎癥等相關。西醫治療多以根除幽門螺桿菌、保護胃黏膜、改善胃腸動力、抑酸護胃等為主，但現有的西藥治療CAG局限于癥狀的緩解，在對于逆轉萎縮，特別是伴有腸腺化生或不典型增生的病理改變療效不明確[24]，因此，采用中西醫結合治療CAG具有明顯的優勢，取得很好的療效，半夏瀉心湯聯合西藥治療就是其代表之一。

祖國醫學認為慢性萎縮性胃炎歸屬于“胃脘痛”“痞滿”等范疇。其病因多由于內傷飲食，情志失調，勞倦過度傷胃脘，導致胃氣失和，氣機郁滯，胃脘作痛；或導致氣機升降失常，中焦痞塞不暢而痞滿。其病位在胃，與肝脾關系密切，其主要病理機制是由于脾運失常，痰濕內蘊，胃氣阻滯，寒熱夾雜，升降失調，導致胃失所養，血脈不暢。其主要病機為寒熱夾雜，半夏瀉心湯出自《傷寒論》，傷寒論云“但滿不痛者，此為痞，柴胡不與中之，宜半夏瀉心湯”。半夏瀉心湯為治療慢性萎縮性胃炎寒熱錯雜證之代表方，其主要組成為半夏9g，黃芩6g，干姜6g，人參6g，炙甘草6g，黃連3g，大棗4枚。本方由小柴胡湯化裁而得，去柴胡、生姜，加黃連、干姜。本方中半夏、干姜辛溫除寒，和胃止嘔；黃連黃芩苦寒泄降除熱；人參、大棗、炙甘草補中益氣養胃。全方共奏寒熱平調，消痞散結之功。現代藥理學顯示半夏瀉心湯有顯著的抑制胃液分泌作用[25]，在臨床上作用顯著。

本研究對半夏瀉心湯聯合西藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效及安全性進行評價，研究結果：慢性萎縮性胃炎總有效率研究的納入患者總人數為1474名，實驗組患者總人數737例，治療有效患者人數692例，總有效率93.89%，對照組患者總人數737例，有效554例，總有效率為75.17%。治療后胃鏡有效率研究的納入患者總人數為280名，實驗組患者總人數140例，治療有效患者人數126例，總有效率90%，對照組患者總人數140例，有效94例，總有效率為67.14%。治療后HP轉陰率研究的納入患者總人數為620名，實驗組患者總人數310例，治療有效患者人數262例，總有效率84.52%，對照組患者總人數310例，有效189例，總有效率為60.97%。因此，半夏瀉心湯聯合西藥在治療總有效率、胃鏡有效率、Hp轉陰率方面優于單純使用西藥組，差異具有統計學意義(P<0.05)。在所納入的文獻中半夏瀉心湯的副作用在患者中發現較少，甚至無副作用的表現。通過分析實驗組與對照組的不良反應發生率比較，文獻中實驗組不良反應為2.33%，對照組不良反應為6%，差異有統計學意義 (P<0.05)。綜上數據顯示：實驗組與對照組有明顯的差距，即經半夏瀉心湯聯合西藥治療后的患者有顯著的改善作用，且胃鏡改善、Hp轉陰率也比對照組有較大的好轉(P<0.05)，說明夏瀉心湯聯合西藥治療CAG療效好。從不同文獻中的不良反應數據顯示看出，實驗組發生的不良反應少，在經統計學檢測后，差異有統計學意義 (P<0.05) ，說明半夏瀉心湯聯合西藥治療CAG的安全性較高。綜上所述，半夏瀉心湯聯合西藥治療CAG療效及安全性高于對照組，在治療慢性萎縮性胃炎疾病上值得繼續推廣及運用。本研究的不足在于納入文獻的方法學質量普遍偏低，大多數未采用盲法，且納入文獻均為中文，樣本量偏少，研究過程中藥用療程及西醫用藥方案存在差異，所以存在一定的偏倚風險，從而影響了可靠的有效證據來評價藥物的臨床療效及安全性。因此，需要在以后的研究過程中選擇更多高質量文獻做RCT研究，以更多可靠的證據證明半夏瀉心湯聯合西藥治療慢性萎縮性胃炎可在未來的醫學里能繼續應用治療。