質子泵抑制劑預防化療所致胃腸道反應臨床效果的Meta分析*

黃光明，賀盛發，王希斌，黃 春，張宏亮

（廣西醫科大學第一附屬醫院藥學部，南寧 530021）

化學治療是目前治療惡性腫瘤的主要方式。大部分傳統化療藥物都有較強的致吐作用，患者應用時容易出現劇烈的惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應。在化療同時給與相應藥物預防胃腸道反應，提高腫瘤患者化療過程的生活質量至關重要。臨床上常使用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松聯合質子泵抑制劑（PPI）或H2受體阻滯劑預防化療所致胃腸道反應。但目前國內外各指南及專家共識對是否聯用PPI的意見并未統一。《美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南（Version 1.2020）》及我國《腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014 版）》建議PPI 可選擇性的應用于化療過程中出現胃部不適腫瘤患者，《CSCO 抗腫瘤治療相關惡心嘔吐預防及治療指南（2019）》認為靜脈輸注中高致吐風險抗腫瘤藥物時可酌情聯合使用PPI。《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識（2018）》認為靜脈化療所致各種致吐風險預防方案均可考慮聯合使用PPI。基于此，本研究開展此項Meta分析，探討PPI預防化療所致胃腸道反應的臨床療效與安全性，為臨床合理運用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 數據庫 選擇中文數據庫：CBM、VIP、CNKI、萬方數據庫；英文數據庫：PubMed，Embase以及Cochrane 協作網和WHO網站。檢索時限均為從建庫或建網至2020年5月。

1.1.2 檢索詞 選擇中文檢索詞包括：質子泵抑制劑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、艾司美拉唑、艾普拉唑、化療、腫瘤藥物、胃腸道反應、消化道反應、惡心、嘔吐；英文檢索詞包括：proton pump inhibitors，lansoprazole，rabeprazole，omeprazole，pantoprazole，esomeprazole，Ilaprazole，Chemotherapy-Induced Nausea AND Vomiting，CINV，Vomit*，nausea，Digestive，Signs and Symptoms，gastrointestinal reaction，chemotherapy，Antineoplastic Agents.

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 已經公開發表的RCT，無論是否采用盲法，研究中技術數據必須完整，不限研究地域，語種僅限中文及英文。

1.2.2 研究對象 所有患者均符合為惡性腫瘤的診斷標準，化療方案中含有中高致吐風險的抗腫瘤藥物。不限腫瘤類型、化療次數、年齡、性別、種族及地域。

1.2.3 干預措施 對照組采用常規的止嘔方案，PPI組則在對照組的止嘔方案上加用質子泵抑制劑。

1.2.4 結局指標（1）有效性指標按NCI CTCAE 4版的毒性指標及分級標準進行評級；0級為無惡心嘔吐，1級為惡心無嘔吐；2級為暫時性嘔吐；3級為嘔吐需要治療；4 級為頑固性嘔吐難以控制；0～1 級為有效。（2）安全性指標頭疼、頭暈、便秘、腹瀉等不良反應發生率。

1.3 排除文獻（1）非隨機對照試驗；（2）個案報道、經驗總結、綜述類文獻；（3）數據經重復報道的試驗；（4）文獻數據資料不完整，與作者聯系有未獲得回復；（5）無法獲得全文的文獻。

1.4 資料提取首 先由2 名獨立的研究人員根據已確定的納入和排除標準，對每篇RCT 的題目和摘要進行審查和評價，確定符合入選標準的文獻。最后 2 名獨立研究人員根據納入標準進行討論，達成共識后，形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

1.5 文獻評價 文獻偏倚風險評估：由2名評價員按照Cochrane 系統評價員手冊5.1 版偏倚風險評估標準獨立評估，如遇分歧通過第3 位評價員介入并討論達成一致。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.2 版軟件對資料進行統計分析。計數資料用優勢比(odds ratio，OR）計算統計量，效應量以95%CI表示。先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若P＞0.1，I2＜50%可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta 分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選文獻的特點及質量評價 初篩總共檢索到134篇文獻，其中中文124篇，英文10篇。剔除重復文獻，仔細閱讀文獻題目、摘要及全文后，排除預防胃黏膜損傷、胃黏膜出血等不符合療效評價標準等，最終納入21篇文獻，共2 106例患者，其中PPI組1 089 例，對照組1 017 例。納入文獻的質量評價和基本特點分別見圖1～圖2及表1。

圖1 納入研究的方法學質量評價

圖2 偏倚風險圖

表1 納入文獻的基本特點

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 預防惡心嘔吐效果 總共10 篇文獻以預防惡心嘔吐發生有效率作為效應指標。異質性檢驗結果顯示，Chi2=6.05，I2=0%，P=0.74，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：PPI 組在預防化療所致惡心嘔吐臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.22，95%CI(0.15～0.31)，P＜0.001］，見圖3。5 個泮托拉唑亞組Meta 分析結果顯示：泮托拉唑組在預防惡心嘔吐發生有效率上顯著高于對照組［OR=0.17，95%CI(0.10～0.28)，P＜0.001］。5 個奧美拉唑亞組Meta 分析結果顯示：奧美拉唑組在預防惡心嘔吐發生有效率上顯著高于對照組［OR=0.28，95%CI(0.17～0.45)，P＜0.001］。

圖3 預防惡心嘔吐發生有效率的Meta分析

2.2.2 預防惡心效果 共有11 篇文獻采用預防區分惡心、嘔吐發生有效率作為效應指標。單獨以預防惡心發生有效率作為評價指標的異質性檢驗結果顯示，Chi2=11.01，I2=9%，P=0.36，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：PPI 組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.40，95%CI(0.30～0.53)，P＜0.001］。7 個泮托拉唑亞組Meta分析結果顯示：泮托拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.42，95%CI (0.30～0.59)，P＜0.001］。另4 個奧美拉唑亞組Meta分析結果顯示，奧美拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.35，95%CI(0.20～0.61)，P＜0.001］，結果見圖4。

圖4 預防惡心發生有效率的Meta分析

2.2.3 預防嘔吐效果 11 篇研究單獨以預防嘔吐發生有效率作為評價指標。異質性檢驗結果顯示，Chi2=13.66，I2=27%，P=0.19，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：PPI 組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.41，95%CI(0.31～0.55)，P＜0.001］。7 個泮托拉唑亞組Meta分析結果顯示：泮托拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.41，95%CI(0.29～0.58)，P＜0.001］。4個奧美拉唑亞組Meta分析結果顯示，奧美拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.42，95%CI(0.24～0.73)，P=0.002］，結果見圖5。

圖5 預防嘔吐發生有效率的Meta分析

2.2.4 預防食欲不振效果 共有10 篇文獻報道了用藥過程中發生食欲不振情況。以預防食欲不振發生效果作為效應指標的異質性檢驗結果顯示，Chi2=4.22，I2=0%，P=0.90，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：PPI 組在預防化療所致食欲不振發生臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.44，95%CI(0.33～0.59)，P＜0.001］。7 個泮托拉唑亞組Meta分析結果顯示：泮托拉唑組在預防化療所致食欲不振發生臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.38，95%CI(0.27～0.54)，P＜0.001］。3個奧美拉唑亞組Meta分析結果顯示：奧美拉唑組在預防化療所致食欲不振發生臨床效果上高于對照組，但無明顯差異［OR=0.64，95%CI(0.38～1.07)，P=0.09］。結果見圖6。

圖6 預防食欲不振發生有效率的Meta分析

2.2.5 不良反應發生率 共有8篇文獻報道了患者在用藥過程中出現不良反應發生情況。主要不良反應包括頭痛、頭暈、腹瀉以及便秘等。異質性檢驗結果顯示，Chi2=1.21，I2=0%，P=0.99，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：PPI 組不良反應發生率與對照組相比，無顯著差異［OR=0.91，95%CI(0.64～1.29)，P=0.61］。6 個泮托拉唑亞組Meta結果顯示泮托拉唑組與對照組在不良反應發生率上無顯著差異［OR=0.90，95%CI(0.63～1.30)，P=0.58］。2個奧美拉唑亞組Meta分析結果顯示：奧美拉唑組與對照組在不良反應發生率上無顯著差異［OR=1.00，95%CI(0.29～3.46)，p=1.00］，結果見圖7。

圖7 不良反應發生率的Meta分析

2.3 發表偏倚分析 對預防惡心、嘔吐發生有效率、預防惡心發生有效率、預防嘔吐發生有效率、預防食欲不振有效率及不良反應發生率為指標繪制漏斗圖，5個漏斗圖結果都顯示左右基本對稱，表明納入研究的發表偏倚較低。

3 討論

化療是目前治療惡性腫瘤的重要手段之一，以惡心、嘔吐、食欲不振為主要特點的胃腸道反應是腫瘤化療過程中最常發生且最令患者痛苦的副作用，容易導致代謝紊亂、營養失調及體重減輕，對患者的體力功能、社會功能、情感都造成顯著的負面影響，不僅給患者帶來了治療上的痛苦，而且嚴重影響腫瘤患者的生存質量，降低繼續治療的依從性[22]。

本研究全面檢索相關文獻，共納入了21 篇文獻，采用Cochrane 偏倚風險評估工具對這些文獻進行方法學質量評價。結果顯示，除實施過程存在一定的風險之外，其余數據完整性、發表偏倚以及隨機化等均為低風險，而分配隱藏、研究結局的盲法評價以及其他偏倚來源這幾項均為不清楚。總體而言，這些研究總體質量中等，可以進行后續的定量合成。

化療藥物誘發惡心、嘔吐等胃腸道反應是多種因素綜合的結果，除了與抗腫瘤藥物致吐作用有關外，還與個人體質、基礎疾病和治療方案等有關。其產生機制也較為復雜，可能與化療藥物進入體內后促進5-羥色胺、多巴胺等神經活性物質釋放有關，這類活性物質可激活中樞神經系統內相應受體，從而誘發惡心嘔吐等胃腸道反應[23]。抗腫瘤藥物通過直接刺激胃腸道，誘發腸道黏膜化學炎性改變，引起胃酸過度分泌，造成胃腸黏膜急性損害，也加重了惡心嘔吐等胃腸道反應發生[24]。PPI 通過特異性地抑制胃黏膜細胞H+/K+-ATP 酶，使壁細胞內H+不能轉運入胃腔，減少了胃液中胃酸量，減輕了化療藥物對胃腸道黏膜直接損傷，促進了黏膜損傷修復；此外，PPI 還通過抑制胃酸分泌，減輕H+對嗜鉻細胞刺激，減少5-HT3等神經物質釋放，從而減輕化療所致惡心嘔吐反應發生[25]。Meta 分析結果也顯示，PPI組在預防化療所致的惡心、嘔吐以及食欲不振等胃腸道反應發生有效率上明顯優于對照組。由于文獻所納入研究的PPI 各不相同，主要包括泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑，為避免因不同PPI 造成結果的差異，筆者對Meta 分析進行了亞組分析，結果顯示不同PPI 在預防化療所致胃腸道反應發生上顯示出了同樣的效果。

從納入的研究來看，本研究仍存在一些局限性：（1）PPI用于預防化療所致惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應的研究和納入的樣本具有一定的數量，但絕大部分文獻的質量并不高，因此本研究所納入的文獻可能存在偏倚風險，從而影響到本次研究的證據強度。（2）本研究僅納入了言語為中文和英文的文獻，可能存在數據缺失的影響，而且通過實際檢索后符合納入條件的研究絕大部分為國內研究，也可能存在地域局限性。因此，上述結果還需要更多大樣本、多中心、方法科學和規范的隨機對照實驗來進一步驗證。