ER陽性以及HER2陰性轉移性乳腺癌患者應用哌柏西利聯合內分泌治療的真實世界研究

韓 穎，嚴 穎，宛鳳玲，邸立軍

乳腺癌中60%～70%為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌，其腫瘤細胞的增殖和存活依賴雌激素信號的激活，因此內分泌治療是此類型乳腺癌的主要治療方法[1-2]。周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是參與細胞周期調節的關鍵激酶，其活性增強可導致細胞增殖失控，而后者是腫瘤的基本特征[3]。CDK4/6 可與周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）形成復合物，通過誘導Rb 蛋白磷酸化，促進細胞通過G1/S 期限制點，誘導細胞增殖。此外，雌激素可通過ER 介導的信號轉導途徑激活CCND1 基因轉錄，半數以上的乳腺癌組織中都存在CCND1 過表達[4-5]。CDK4/6 抑制劑哌柏西利聯合內分泌治療的PALOMA 系列研究[6-8]奠定了該療法在ER 陽性以及人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）中的地位。其中，PALOMA-2 Ⅲ期臨床研究[6]是首個將ER陽性MBC 患者的中位無進展生存（progressionfree survival，PFS）期延長至超過2 年的Ⅲ期臨床研究，該研究顯示哌柏西利聯合來曲唑組的中位PFS 期為24.8 個月，對照組僅為14.5 個月（風險比為0.58，P＜0.001）。

迄今為止，尚未見有關中國MBC 患者接受哌柏西利聯合內分泌治療的真實世界研究。本研究通過描述真實世界中45例接受哌柏西利聯合內分泌治療的ER 陽性以及HER2 陰性MBC 患者的治療經過，旨在探討中國MBC 患者接受哌柏西利聯合內分泌治療的治療模式、耐受性和療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2018 年10 月—2019 年12 月在北京大學腫瘤醫院接受哌柏西利聯合內分泌治療的ER 陽性以及HER2 陰性MBC 患者，排除無完整臨床或病理資料的患者以及在本院就診后短期失訪的患者。查閱所有入組患者的病史，收集人口統計學、腫瘤組織形態學和生物特征、既往史以及治療情況等資料。

1.2 治療方法

入組患者接受哌柏西利聯合內分泌治療。哌柏西利的推薦起始劑量為125 mg（1 次/d），連續治療21 d 后，停藥7 d（即3/1 給藥方案），28 d 為1 個治療周期。部分老年患者以及美國東部腫瘤協作組體能狀態（Eastern Collaborative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）評分≥1分、多發骨轉移和基礎骨髓功能較差的患者接受哌柏西利100 或75 mg 起始劑量治療。

1.3 治療模式及治療耐受性評估

哌柏西利聯合內分泌治療的治療模式以治療線數表示。治療線數的定義是乳腺癌轉移階段接受哌柏西利聯合內分泌治療的線數。同時，采用標準劑量強度（dose intensity，DI）、實際DI 和相對DI 評估治療的完成情況。治療耐受性評估方面，計算所有入組患者因藥物相關不良反應而導致藥物減量和治療延遲的發生率。

1.4 隨訪以及療效和安全性評估

隨訪截至2020 年1 月31 日。所有入組患者于治療開始前以及每2 個治療周期接受影像學檢查（CT 或MRI）以評價療效，每個治療周期前接受實驗室檢查（包括血常規和肝腎功能）和心電圖檢查以評價治療的安全性。

療效評價標準采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為獲得CR、PR 和SD 的病例數占可評價病例數的百分比。由于隨訪時間較短，未達到中位PFS 期，因此本研究僅分析入組患者的療效。

不良反應采用美國國立癌癥研究所通用不良事件術語標準（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）5.0 版進行評估。

1.5 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。對連續變量采用兩獨立樣本t檢驗，對分類變量采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

本研究共入組45例有完整的臨床、病理和治療資料的ER 陽性以及HER2 陰性MBC 患者。45例患者的中位年齡為61 歲（范圍：31～85歲），其中19例（42.2%）的年齡≥65 歲。中位體質指數（body mass index，BMI）為23.2（范圍：16.8～29.7），根據中國成人超重和肥胖癥預防控制指南[9]，28例（62.2%）屬于正常，12例（26.7%）屬于超重，3例（6.7%）屬于肥胖。35例（77.8%）的ECOG PS 評分為0 分，10例（22.2%）≥1 分。38例（84.4%）的ER 和孕激素受體（progesterone receptor，PR）均為陽性，7例（15.6%）僅ER陽性。34例（75.6%）的ER 陽性表達率≥50%，11例（24.4%）為10%～＜50%。28例（62.2%）的Ki-67 增殖指數為15%～30%，8例（17.8%）＜15%，4例（8.9%）＞30%。4例（8.9%）為單純性骨轉移，31例（68.9%）有內臟轉移，25例（55.6%）有肺轉移，15例（33.3%）有肝轉移。45例患者均有≥2 個部位的轉移灶。

根據哌柏西利的起始劑量，分為125 mg（12例）、100 mg（29例）和75 mg 起始劑量組（4例）。3組患者除ECOG PS 評分（P＝0.020）和ER陽性表達率（P＝0.027）以外，其余臨床特征的差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 治療模式及治療耐受性

45例患者中，21例（46.7%）接受一線內分泌治療，9例（20.0%）接受二線內分泌治療，15例（33.3%）接受三線及以上內分泌治療；11例（24.4%）接受哌柏西利聯合氟維司群治療，34例（75.6%）接受哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑治療（表1）。

表1 45例ER 陽性以及HER2 陰性MBC 患者的臨床和病理特征Table 1 Clinical and pathological characteristics of patients with ER-positive and HER2-negative MBC[n(%)]

45例患者的中位治療周期數為5 個周期（范圍：2～15 個周期）。哌柏西利起始劑量125 mg組的標準DI 為每周656.25 mg，實 際DI 為每周525.00±22.85 mg（范 圍：393.75～656.25 mg），中位RDI 為83.39%（范圍：63.33%～100.00%）；100 mg組的標準DI為每周525.00 mg，實際DI 為每周466.03±11.93 mg（范圍：393.25～525.00 mg），中位RDI為91.13%（范 圍：75.00%～100.00%）；75 mg組的標準DI 為每周393.75 mg，實際DI 為每周393.75±0.00 mg，中位RDI 為100.00%（表2）。

45例患者中有25例（55.6%）因治療相關不良反應而進行哌柏西利減量，其中125 mg組10例（83.3%），100 mg組15例（51.7%），75 mg組0例（0.0%），見表2。在延遲哌柏西利用藥方面，45例患者中有21例（46.7%）出現延遲用藥（延遲用藥的中位時間為7 d），其中125 mg組7例（58.3%），100 mg組14例（48.3%），75 mg組0例（0.0%），見表2。

表2 45例ER 陽性以及HER2 陰性MBC 患者接受哌柏西利聯合內分泌治療的完成情況Table 2 Exposure to palbociclib combined with endocrine therapy in 45 patients with ER-positive and HER2-negative MBC

2.3 療效評價結果

截至2020 年1 月31 日，中位隨訪時間為6.4 個月，由于隨訪時間尚短，未達到中位PFS期，因此僅對療效進行分析。7例（15.6%）達到PR，24例（53.3%）達到SD，CBR 為68.9%。哌柏西利起始劑量125 mg組中4例（33.3%）達到PR，4例（33.3%）達到SD，CBR 為66.7%；100 mg組中1例（3.4%）達到PR，18例（62.1%）達到SD，CBR 為65.5%；75 mg組中2例（50.0%）達到PR，2例（50.0%）達到SD，CBR為100.0%。125 mg組與100 mg組的CBR 差異無統計學意義（P＝0.944），見表3。

在接受一線內分泌治療的21例患者中，4例（19.0%）達到PR，13例（61.9%）達到SD，CBR 為81.0%（表3）。接受一線內分泌治療的21例患者的CBR 高于全組45例患者，但差異無統計學意義（P＝0.305）。

表3 45例ER 陽性以及HER2 陰性MBC 患者接受哌柏西利聯合內分泌治療的療效Table 3 Response of 45 patients with ER-positive and HER2-negative MBC receiving palbociclib combined with endocrine therapy[n (%),N ＝45]

2.4 不良反應

主要的血液學不良反應為Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少（35例，77.8%）和Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少（20例，44.4%），但粒細胞減少性發熱的發生率較低（3例，6.7%）。3例粒細胞減少性發熱患者的年齡均＞65 歲，其中2例年齡＞80 歲；2例伴多發骨轉移，但未接受骨轉移灶放療。貧血及血小板減少發生率較低。哌柏西利起始劑量125 mg組與100 mg組的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率（83.3%vs82.8%，P＝0.965）和Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少發生率（58.3%vs41.4%，P＝0.509）的差異均無統計學意義，見表4。

哌柏西利聯合內分泌治療相關非血液學不良反應較少，主要為疲乏、皮疹和口腔黏膜潰瘍（表4）。5例（11.1%）患者出現疲乏，其中哌柏西利起始劑量125 mg組中的1例患者由于不能耐受疲乏而進行哌柏西利減量。3例（6.7%）患者出現皮疹。2例（4.4%）患者出現口腔黏膜潰瘍。

表4 45例ER 陽性以及HER2 陰性MBC 患者接受哌柏西利聯合內分泌治療的不良反應Table 4 Adverse events in 45 patients with ER-positive and HER2-negative MBC receiving palbociclib combined with endocrine therapy[n (%),N ＝45]

3 討論

哌柏西利作為首個應用于中國MBC 患者的CDK4/6 抑制劑，在臨床上的使用時間已超過1年。PALOMA 系列研究[6-8]和Young-PEARL 研究[10]確立了哌柏西利在ER 陽性以及HER2 陰性MBC 一線和二線治療中的地位。在安全性方面，哌柏西利聯合內分泌治療的嚴重不良事件發生率較低，Ⅲ度及以上的常見不良反應為中性粒細胞減少。因哌柏西利相關不良反應導致停藥的發生率很低。哌柏西利引起中性粒細胞減少的主要原因是細胞周期停滯，但是由于中性粒細胞的前體細胞依然保存增殖活性，因此在停藥后的1周內，中性粒細胞前體細胞能夠再次增殖而使中性粒細胞數得以恢復[11]。鑒于中性粒細胞減少的高發生率，臨床上部分患者接受起始劑量哌柏西利減量治療。減量后，哌柏西利聯合內分泌治療是否會導致療效的下降？是否能像第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑塞瑞替尼[12]那樣，可以通過藥物減量以及給藥方式的改變來降低胃腸不良反應的發生率和嚴重程度，從而降低藥物減量和延遲用藥的發生率，提高中位劑量強度，達到減量不減效的結果？因此，有必要開展真實世界觀察性臨床研究以探討中國MBC 患者接受哌柏西利聯合內分泌治療的治療模式、耐受性和療效。

與通常的新藥真實世界使用情況[13]一致的是，在ER 陽性以及HER2 陰性的MBC 患者中，哌柏西利聯合內分泌治療的治療模式和治療耐受性存在明顯的異質性。本研究納入的MBC 患者大多存在不良預后的相關因素（如內臟轉移、二線及二線以上內分泌治療）。12例（26.7%）患者按照中國國家藥品監督管理局推薦的125 mg 哌柏西利起始劑量開始哌柏西利聯合內分泌治療。隨訪期間，大部分患者能夠耐受聯合治療。全組45例患者中，7例（15.6%）達到PR，24例（53.3%）達到SD，CBR 為68.9%；哌柏西利起始劑量125 mg組與100 mg組的CBR 差異無統計學意義（P＝0.944）。并且，以哌柏西利聯合內分泌治療作為一線內分泌治療的21例患者的CBR 高于全組45例患者，以哌柏西利聯合內分泌治療作為晚期乳腺癌初始一線內分泌治療的患者的CBR 明顯高于全組患者（81.0%vs68.9%）。PALOMA-2[14]和PALOMA-3[15-16]研究顯示，由于藥物不良反應導致的哌柏西利減量并未影響總人群的PFS。隨后，PALOMA-2 研究進一步針對入組的日本人群進行亞組分析，結果顯示46例患者中有62.5%的患者由于藥物不良反應而進行哌柏西利減量，將哌柏西利由125 mg 減量至100 mg甚至75 mg 并未對PFS 產生影響[17]。

與PALOMA 系列研究[6-8]的結果相比，本研究中Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少（77.8%）似乎更高。然而，PALOMA-2 研究隨后針對95例亞洲患者進行的亞組分析的結果顯示，亞洲人群的中性粒細胞減少發生率確實明顯高于非亞洲人群（95.4%vs76.8%）[18]。進一步針對日本入組患者開展亞組分析的結果顯示，46例患者的中性粒細胞減少發生率為93.8%，其中Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率高達87.5%[17]。韓國的研究[19]也同樣得到了相似的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率。由此可見，亞洲人群使用哌柏西利聯合內分泌治療的中性粒細胞減少發生率確實高于西方人群。然而，哌柏西利起始劑量125 mg組與100 mg組的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率的差異無統計學意義（83.3%vs82.8%，P＝0.965）。為何減少藥物的起始劑量卻沒有減少不良反應發生率以及降低其嚴重程度？這是因為在觀察藥物的安全性時，應同時考慮藥物的起始劑量和維持劑量。在哌柏西利起始劑量125 mg組的12例患者中，10例進行了藥物減量，甚至有2例進行了2次藥物減量。全組45例患者中，最終僅1例維 持125 mg/d，23例為100 mg/d，21例為75 mg/d。

在治療耐受性方面，本研究結果顯示哌柏西利125 mg 起始劑量組的中位RDI 為83.39%，100 mg組的中位RDI 為91.13%，而75 mg組的中位RDI 為100.00%。在由于治療相關不良反應而導致藥物減量及延遲用藥方面，125 mg組中83.3%的患者進行了哌柏西利藥物減量，58.3%的患者出現延遲用藥，而100 mg組中僅有51.7%的患者進行了哌柏西利藥物減量，48.3%的患者出現延遲用藥。由此可見，100 mg組的哌柏西利聯合內分泌治療的完成情況及治療耐受性均更好。

綜上所述，哌柏西利聯合內分泌治療的療效肯定，并且一線治療的效果更好。聯合治療的主要不良反應為Ⅲ/ Ⅳ度中性粒細胞減少。100 mg 哌柏西利起始劑量組的延遲用藥發生率低于125 mg組，并且中位DI 提高，療效無明顯降低。本研究為中國MBC 患者提供了哌柏西利聯合內分泌治療的治療模式和治療耐受性的真實世界臨床數據。對于一般狀態良好的中青年MBC 患者，建議選擇125 mg 哌柏西利起始劑量治療；而對于老年和（或）ECOG PS 評分較高的MBC 患者，建議選擇100 mg 哌柏西利起始劑量治療，能夠在不影響療效的前提下，減少藥物相關不良反應，提高治療的依從性和耐受性，改善生活質量。隨著哌柏西利批準上市后用藥人數的逐漸增多，今后有待開展更大樣本量的真實世界研究以及進行長期的隨訪，以進一步證實哌柏西利聯合內分泌治療的療效。