提高西林瓶分裝聯動線生產中軋蓋產品合格率的方法

羅婧舒，楊 偉，梁海孝，劉少林，孫文剛

（中國醫學科學院 醫學生物學研究所，云南昆明 650000）

2017年，十九大提出“實施健康中國戰略”這一重要戰略，同年國家發改委發布《“十三五”生物產業發展規劃》（下稱規劃）指出，生物產業是21世紀創新最為活躍、影響最為深遠的新興產業，是我國戰略性新興產業的主攻方向，對于我國搶占新一輪科技革命和產業革命制高點，加快壯大新產業、發展新經濟、培育新動能，建設“健康中國”具有重要意義。進一步提出了推動醫藥產業轉型升級，加快制藥裝備的升級換代，提升裝備的自動化、數字化和智能化水平，切實提升包材和輔料的品質，加強產業綜合配套能力。2020—2021年全球疫情防控形勢嚴峻，科研攻關及疫苗生產也成為疫情防控之中的當務之急、重中之重，國家對制藥行業也更加關注。同時，隨著《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（GMP）的實施與人們對風險的重視，軋蓋機作為粉針劑藥品（特別是凍干粉針）最后密封工序的設備正朝著更高速的方向發展。近幾年來隨著我國生物醫藥行業的發展和市場需求的增加，全自動高速制藥設備正在被我國制藥企業大量引進，其中包括國產設備及進口設備，在提高產能的同時也增加了新的風險。其中軋蓋過程中廢品的產生不僅造成了經濟的損失更有可能威脅著產品的質量安全，廢品的產生可能來自生產過程中的諸多因素，甚至于其他的生產環節當中。因此，對造成軋蓋廢品的因素和有效解決此類問題的措施進行探討非常重要。現結合生產實踐中存在的問題及經驗總結，并在查閱相關文獻的基礎上對影響西林瓶分裝聯動線生產中軋蓋產品合格率的原因及解決措施進行分析。

1 相關概念

1.1 軋蓋機

是指粉針生產線中的專用設備，可對各種規格西林瓶瓶口加鋁蓋或鋁塑蓋，鎖緊封口，達到密封的作用，從而保證藥品不受污染。軋蓋機一般主要包括進瓶裝置、鋁蓋裝置、軋蓋主機及出瓶裝置四個組成部分。西林瓶分裝聯動線主要由洗、烘、灌、加塞、軋蓋等幾個工位組成，軋蓋機為西林瓶分裝聯動線的軋蓋工位的主機，也是西林瓶分裝聯動線的末位機器。

1.2 軋蓋

指對從上游機器（分裝機）已壓塞的西林瓶加上鋁塑蓋，并軋緊鋁塑蓋邊口，到達密封效果。根據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌制劑中指出軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求。

1.3 軋蓋工序人員

經培訓合格且根據標準操作規程進行軋蓋操作的工序員，要求操作人員標準化、規范化操作，確保生產制品質量。

1.4 軋蓋產品合格率=合格品數/進瓶總數×100%

1.4.1 合格品數

軋蓋機已軋蓋完畢并通過計數探頭計數輸送出軋蓋工序的西林瓶數量。

1.4.2 進瓶總數

由灌裝機壓塞后進入軋蓋機的西林瓶數，由進瓶計數探頭記錄進瓶總數量。

2 影響因素及分析

本文應用因果圖來分析造成軋蓋廢棄產生的諸多原因，并通過對這些原因提出對策，以期在西林瓶分裝聯動線的生產過程中提高軋蓋產品合格率，同時減少影響軋蓋產品質量的因素，最終實現產品質量的有效控制。因果圖，就是一種用于分析質量特性（結果）與可能影響質量特性的因素（原因）的一種工具，通過研究現狀、分析原因、尋找措施來促進問題的解決。通過因果圖來分析影響軋蓋產品合格率的原因，如圖1 所示，從人員、設備、物料、工藝、環境五個方面進行原因分析。

圖1 影響軋蓋產品合格率的原因分析圖

3 提高軋蓋合格率的對策

3.1 人員方面

3.1.1 加強人員培訓

藥品生產企業應著力構建并完善生產和質量管理系統，讓質量風險管理貫穿于產品的整個生命周期，每年開展質量風險管理評估，范圍覆蓋包括廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、生產管理、質量控制與質量保證、產品發運與召回等，在質量管理各項活動中融入風險管理理念。應建立生產過程質量風險管理體系并加強過程分析，建立完善的培訓制度，訂立相關的培訓文件及記錄，配備設施完善的培訓教室，指定專人作為培訓管理員，并加強生產與質量管理人員的質量風險意識。加強生產操作人員的相關培訓，包括操作培訓、文件培訓、安全生產等方面，提高生產技術，避免生產工藝操作的隨意性。另一方面，改變單一的培訓方式和提高培訓的合格標準也是值得重視的對策。企業可以采用視頻教學、現場教學、網絡教學、口頭培訓、小組討論等多種方式結合的方法來進行培訓，采用因地制宜、因人施教的方法選擇不同的培訓方式，并設立不同的考核方式來進行培訓結果的考核，避免因生產任務重等原因造成的形式化培訓，最終難以達到培訓合格的效果。另外，定期對相關崗位人員到廠房進行實地操作考核也是十分必要的，考核者能在實地考核過程中發現被考核者存在的問題并給出合理的改正意見，同時現場實地操作考核有助于操作人員建立嚴格的無菌和安全生產意識。

3.1.2 加強操作監管

藥品生產企業可設立專門的質量監督部門，并可指定專人（如質量監督員）負責日常企業內部質量監督工作并制定相關文件，相關科室也可細化設置質量監督崗位，按月度或季度進行監督情況報告，并上報年度監督情況總報告。質量監督部門應定期或不定期到生產現場對操作人員進行巡視，及時發現并糾正操作人員不符合操作規范的行為。

3.1.3 注重生產過程中的教學

加強人員培訓有利于提高操作人員的操作能力及加強質量風險意識，但目前國內的廠家由于生產任務巨大，大多難以將培訓踏實落實到位，最終起不到良好的培訓效果。因此，可以從生產中著手，例如采用以老員工帶教新員工的方式等，在生產一線或生產過程中進行教學。

①能夠提高老員工的工作熱情及以身作則的態度；②也能夠讓新員工快速適應工作環境及操作設備，在生產事件的處理及設備調試等諸多方面都能快速提高新員工的能力。

3.1.4 設定獎懲機制

長期單一的工作內容容易使操作人員感到倦怠，從而導致人員工作不細致、操作不到位等問題，增大廢品產生的可能性。藥品生產企業應設定明確的獎懲機制，來有效激發員工的工作積極性，端正其工作態度。

3.2 設備方面

3.2.1 定期進行設備維護

安排專人定期對設備進行維護保養，檢查設備運行情況，并進行書面化管理便于以后能夠有效查詢設備的情況。在定期的維護保養過程中，應及時更換損壞或老化的器具，對易損部件在維修保養過程中要加強重視，若發現有磨損情況應及時更換。

軋蓋機進瓶計數探頭、剔廢計數探頭及出瓶計數探頭等儀器需要定期校準，以到達精確計數的目的，避免因計數偏差影響軋蓋產品合格率。

3.2.2 設備清潔

制定相關操作規程，在每批生產結束后都應該按要求打掃設備衛生，清除設備上的碎瓶、掉落的膠塞等，以防設備運行過程中導致摩擦模具或炸瓶等情況。清潔設備過程中如果發現模具磨損或變形，應該及時通知相關人員進行維護。

3.2.3 設備使用

設備調試階段操作人員應該選用合適的頻率以降低振蕩鍋的卡蓋發生率，對軋蓋機網帶速度及整機速度等均應進行調試，以到達匹配的效果，避免倒瓶及由于速度不匹配而導致的模具錯位等問題。人員在使用設備時應制定對應的使用權限及級別，并制定相關文件明確對應使用權限及內容，操作人員應按照相關要求在規定級別范圍內進行使用，對于已經設定的運行參數不能越級更改。

3.3 物料方面

藥品生產企業應嚴格按照GMP的要求，建立健全生產用物料準備標準操作規程，以達到有關物料崗位工作人員對物料準備及清洗等操作的標準化、規范化要求，確保生產制品質量。

3.3.1 物料領取

在物料的領取過程中，遵循先進先出的原則，對于保質期靠前的物料應該先行使用，操作人員應該嚴格按照相關操作規程，避免領料過程中導致的密封袋破裂及鋁蓋變形等問題。拆包過程中，應該注意檢查是否有破損等情況，以便及時處理。

3.3.2 物料傳遞

物料傳遞過程中，操作人員應嚴格按照相關操作規程要求，進行物料傳遞并做好消毒滅菌。物料取用時，應進行檢查后再使用，檢查內容包括物料包裝是否破損、物料是否擠壓變形等，在運輸物料過程中應輕拿輕放，不要疊放以防堆疊引起變形。

3.4 工藝方面

3.4.1 制定及完善工藝規程

對軋蓋生產的各個環節制定操作規程，將人員操作、物料轉運、設備驗證等各項環節細化于操作規程當中，將操作內容具體體現于操作記錄當中，做到有據可查。隨著生產的繼續，在發生偏差后，應當及時對對應的操作規程和記錄進行升級修改，并及時進行人員培訓，以適應之后的生產。

3.4.2 數據分級管理

對各類設備應設置權限管理，確保設備關鍵工藝參數正確有效。[6]數據操作分級管理一般將操作者分為一級操作員、二級操作員、三級操作員。例如，分別為生產操作員進行日常生產中的設備操作，更高一級操作員具有更改參數的權限，設備維護員進行日常設備調試及維修。

3.5 環境方面

根據GMP的要求，根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行[4]。

3.5.1 生產操作前檢查

生產操作前進行檢查，確保廠房內無上批生產遺留物、設備真空及負壓在使用范圍內、物料及滅菌器具均在有效期內，并完善相應記錄及做好狀態標識。高效過濾器在初阻力值與警戒值之間，層流風速在0.36~0.54m/s，廠房溫濕度在18~25℃、45%~65%。

3.5.2 生產操作中檢查

生產過程中，按照GMP要求進行潔凈區微生物動態監測。操作人員應及時并按照操作規程處理軋蓋機出現的報警情況，持續監測層流風速、房間壓差及溫濕度在要求范圍內，若出現偏差及時上報領導及質量管理部門，并填寫偏差報告。

3.5.3 生產后清場工作

藥品生產企業應制定A/B級區設施及設備清潔消毒標準操作規程，指明清場步驟、清潔和消毒順序等具體操作程序，以規范崗位工作人員的操作過程，保證廠房設施設備的清潔消毒到位。

4 結束語

使用因果圖分析了影響軋蓋產品合格率的諸多原因，可以將這些原因總結為人、機、料、法、環、測幾個方面共同作用的結果，并且根據這些方面的因素結合實際生產經驗提出了對應措施。在生物制藥行業快速發展的當下，提高軋蓋產品合格率在軋蓋生產中有重要意義，不僅能提高產量，還能夠減少對產品質量的影響，因此深入探討該問題并加強對該問題的研究勢在必行。