醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入評(píng)估模型構(gòu)建及應(yīng)用*

朱丹丹 高關(guān)心 王學(xué)軍 夏慧琳 李岳飛 張曉燕 邊立軍

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

微型衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(Mini-Health Technology Assessment,Mini-HTA)是指應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)HTA原理及方法，基于醫(yī)院實(shí)際需求，對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的特性、作用及影響作出全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)[1]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品的安全性和有效性[2]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入評(píng)估主要包含醫(yī)院評(píng)估、器械評(píng)估、患者評(píng)估、機(jī)構(gòu)評(píng)估及經(jīng)濟(jì)評(píng)估五部分，評(píng)估內(nèi)容包括安全性評(píng)估、有效性評(píng)估、經(jīng)濟(jì)性評(píng)估以及社會(huì)適應(yīng)性評(píng)估四方面[3-4]。它有利于推動(dòng)新醫(yī)療器械項(xiàng)目臨床試驗(yàn)工作順利進(jìn)行，滿足臨床開展新技術(shù)、新業(yè)務(wù)的需要，確保試驗(yàn)用醫(yī)療器械的安全性和有效性。

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院為規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入管理，開展了新試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入評(píng)估，對(duì)計(jì)劃承接的試驗(yàn)器械進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，使最優(yōu)和最適的臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械得以準(zhǔn)入?，F(xiàn)介紹如下。

1 臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入評(píng)估模型構(gòu)建

1.1 建立初始評(píng)估指標(biāo)

將《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》內(nèi)涵外延，同時(shí)參考丹麥衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估中心(Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment,DACEHTA)制定的Mini-HTA評(píng)估清單，并結(jié)合醫(yī)院實(shí)際，基于臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與效率要素[5]，運(yùn)用醫(yī)療質(zhì)量三維內(nèi)涵[6]，結(jié)合指標(biāo)準(zhǔn)確性和可獲取性，初步建立評(píng)估模型指標(biāo)池，包含一級(jí)指標(biāo)5個(gè)、二級(jí)指標(biāo)28個(gè)。

1.2 德爾菲專家咨詢

表1 專家基本情況(n=11)

1.2.2 咨詢問卷設(shè)計(jì) 以醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)要求及實(shí)際工作為基礎(chǔ)，同時(shí)查閱分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)完成咨詢問卷初稿。通過對(duì)11名專家進(jìn)行訪談，以及對(duì)40名醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作者進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，綜合意見形成最終調(diào)查問卷。問卷內(nèi)容包含專家基本信息調(diào)查表、自我評(píng)價(jià)表(即評(píng)估指標(biāo)熟悉程度與判斷依據(jù)調(diào)查表)以及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入評(píng)估模型指標(biāo)咨詢表三部分[7]。

1.2.3 問卷調(diào)查過程 以紙質(zhì)問卷形式進(jìn)行專家咨詢，問卷發(fā)放與回收時(shí)間控制在7個(gè)工作日內(nèi)，本研究共進(jìn)行三輪專家咨詢。第一輪咨詢對(duì)初始評(píng)估指標(biāo)提出修改意見，并進(jìn)行各指標(biāo)重要性評(píng)價(jià)。指標(biāo)經(jīng)完善后，第二輪咨詢中專家對(duì)指標(biāo)進(jìn)行再評(píng)價(jià)。第三輪咨詢要求專家對(duì)指標(biāo)重要性賦值，重要性按照“不重要”到“非常重要”5個(gè)等級(jí)，賦值1分～5分。采取均數(shù)法確定各級(jí)指標(biāo)權(quán)重，再將所有指標(biāo)權(quán)重歸一化處理，計(jì)算出權(quán)重均值[8]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2016軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3 確定指標(biāo)體系

1.3.1 專家基本情況見表1。

1.3.2 專家量化指標(biāo) (1)專家積極性。三輪咨詢各發(fā)放問卷11份，回收率均為100%。三輪咨詢分別有91%、100%、91%的專家能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成問卷填寫。說明專家參與度高、積極性好。

(2)專家權(quán)威系數(shù)。分析問卷填寫情況獲取專家權(quán)威系數(shù)(Cr)[9]。本研究中，專家熟悉程度(Cs)均值為0.92，專家權(quán)威程度(Ca)均值為0.89。專家權(quán)威系數(shù)Cr=(Cs+Ca)/2[10]=(0.92+0.89)/2=0.905,一般認(rèn)為Cr≥0.70即表示專家權(quán)威程度較高。

(3)專家意見協(xié)調(diào)程度。專家意見協(xié)調(diào)程度采用Kendall's W系數(shù)表示,用于衡量專家咨詢結(jié)果的可信度。系數(shù)越大，表明專家協(xié)調(diào)程度越高，可信度越高。經(jīng)計(jì)算，專家意見協(xié)調(diào)系數(shù)為0.354，P<0.001,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(4)問卷信效度。本研究克朗巴哈系數(shù)為0.907，達(dá)到了問卷信度和內(nèi)容效度的一般性要求[11]。

我國(guó)得以健康有序的發(fā)展，離不開黨政思想的方針政策，同時(shí)也離不開我國(guó)人民的政治參與，在公民的共同努力下打造出和諧的政治生活，推動(dòng)我國(guó)的健康發(fā)展。政治參與理論下，讓我國(guó)公民有了更多的政治權(quán)利，同時(shí)也豐富了我國(guó)公民的政治生活，使得我國(guó)政治發(fā)展更加穩(wěn)定。

1.3.3 指標(biāo)篩選 根據(jù)指標(biāo)集中程度和變異程度進(jìn)行篩選。第一輪咨詢中，6名(54.54%)專家提出修改意見：建議刪除“醫(yī)院評(píng)估”指標(biāo)中的“研究團(tuán)隊(duì)所屬學(xué)科須為重點(diǎn)學(xué)科”；在“患者評(píng)估”指標(biāo)中增加“受試者依從性滿足要求”，在“器械評(píng)估”指標(biāo)中增加“試驗(yàn)器械屬于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新器械”；將“器械評(píng)估”中“試驗(yàn)器械是否存在風(fēng)險(xiǎn)”修改為“試驗(yàn)器械是否存在任何潛在的風(fēng)險(xiǎn)、副作用或不良事件”；建議合并“器械評(píng)估”指標(biāo)中“試驗(yàn)器械檢驗(yàn)報(bào)告”和“試驗(yàn)器械自檢報(bào)告”。第二輪咨詢中，專家意見趨于一致，未對(duì)指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步修改。經(jīng)第三輪咨詢確定各級(jí)指標(biāo)權(quán)重。最終確定醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入評(píng)估指標(biāo)體系包含有一級(jí)指標(biāo)5個(gè)、二級(jí)指標(biāo)26個(gè)。

1.3.4 指標(biāo)賦值 設(shè)定指標(biāo)體系總分值為100分。指標(biāo)分值=權(quán)重×100。

1.4 形成準(zhǔn)入評(píng)估模型

以上述指標(biāo)體系為基礎(chǔ)，形成醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入評(píng)估模型，即《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入評(píng)估報(bào)告表》。內(nèi)容主要包括量化打分、評(píng)估分析和評(píng)估結(jié)論。一級(jí)指標(biāo)包括醫(yī)院評(píng)估、器械評(píng)估、患者評(píng)估、機(jī)構(gòu)評(píng)估及經(jīng)濟(jì)評(píng)估5項(xiàng)。最終結(jié)論以定量評(píng)分為主，得出是否同意新臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入。即評(píng)分≥85的項(xiàng)目為同意準(zhǔn)入，分?jǐn)?shù)<85分的項(xiàng)目為不同意準(zhǔn)入。

2 模型應(yīng)用及效果

2.1 準(zhǔn)入評(píng)估過程

2.1.1 立項(xiàng)申請(qǐng) 在承接新試驗(yàn)項(xiàng)目前，申辦方/合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)填寫《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目申請(qǐng)表》，并按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)立項(xiàng)申請(qǐng)目錄表》要求提交立項(xiàng)材料，機(jī)構(gòu)辦公室秘書和擬承接項(xiàng)目的主要研究者對(duì)材料真實(shí)性及方案的可行性進(jìn)行初步審查與評(píng)估，在確定無(wú)誤后提交給評(píng)委會(huì)。

2.1.2 立項(xiàng)及準(zhǔn)入評(píng)估 臨床試驗(yàn)的立項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是臨床試驗(yàn)全周期管理的首要環(huán)節(jié)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室組織評(píng)委會(huì)成員召開立項(xiàng)會(huì)議，會(huì)議內(nèi)容包括：(1)申辦方介紹公司情況、產(chǎn)品研發(fā)過程、檢驗(yàn)報(bào)告等情況。(2)CRO公司派出監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)方案、病歷規(guī)范填寫、知情同意書內(nèi)容及監(jiān)查計(jì)劃進(jìn)行匯報(bào)。(3)機(jī)構(gòu)辦公室秘書對(duì)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床使用管理辦法》等，以及質(zhì)控常見問題進(jìn)行培訓(xùn)。(4)擬承接項(xiàng)目的主要研究者對(duì)研究團(tuán)隊(duì)能力水平及該器械目前臨床使用狀況進(jìn)行匯報(bào)。(5)評(píng)委會(huì)委員進(jìn)行評(píng)估并填寫《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)評(píng)估表》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入評(píng)估報(bào)告表》，形成決議后將結(jié)果反饋給申辦方和主要研究者。

2.2 應(yīng)用效果

該院應(yīng)用準(zhǔn)入評(píng)估模型共計(jì)準(zhǔn)入評(píng)估醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目45項(xiàng)。其中，醫(yī)療設(shè)備4項(xiàng)，醫(yī)用耗材38項(xiàng)，體外診斷試劑3項(xiàng)，準(zhǔn)入評(píng)估通過率為86.7%。目前，通過準(zhǔn)入評(píng)估后同意進(jìn)入醫(yī)院臨床研究的項(xiàng)目中，95%以上能夠順利開展，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)保質(zhì)保量完成。以“評(píng)估全縫線錨釘用于關(guān)節(jié)軟組織損傷修復(fù)術(shù)的安全性和有效性的多中心臨床試驗(yàn)”項(xiàng)目為例，闡述如下：

(1)醫(yī)院評(píng)估。該院為全區(qū)規(guī)模最大的三級(jí)甲等綜合型醫(yī)院。計(jì)劃承接本試驗(yàn)項(xiàng)目的研究科室為2012年經(jīng)原自治區(qū)衛(wèi)計(jì)委批準(zhǔn)成立的內(nèi)蒙古自治區(qū)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中心。近年來，科室共承擔(dān)科研項(xiàng)目31項(xiàng)，已承接器械及藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目11項(xiàng)。專業(yè)科室與試驗(yàn)相關(guān)的設(shè)備設(shè)施能夠滿足方案要求，可以保證承接項(xiàng)目的順利開展。

(2)器械評(píng)估。全縫線錨釘屬無(wú)源外科植入物，是用于關(guān)節(jié)軟組織與骨連接固定的產(chǎn)品，按照Ⅲ類醫(yī)療器械管理。產(chǎn)品生物相容性良好，性能符合技術(shù)要求，相關(guān)植入材料合格，能夠保障受試者安全。但是，由于該項(xiàng)目試驗(yàn)方案中樣本量計(jì)算方法為單組目標(biāo)值法，設(shè)定樣本量較少，故“試驗(yàn)器械方案可行性”一項(xiàng)扣去1分；本試驗(yàn)器械雖為國(guó)內(nèi)首款，但其產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)及材料大部分參考國(guó)外同類器械，自主創(chuàng)新性略顯不足，故“試驗(yàn)器械屬于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新器械”一項(xiàng)扣去1分；該項(xiàng)目綜合風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，但處于可接受范圍，故“試驗(yàn)器械是否存在任何潛在的風(fēng)險(xiǎn)、副作用或不良事件”一項(xiàng)扣去1分。

(3)患者評(píng)估。征召12例肩關(guān)節(jié)軟組織損傷修復(fù)患者為研究對(duì)象，滿足納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，自愿參與并簽署知情同意書。每位受試者術(shù)后預(yù)期隨訪時(shí)間為24周，24周后轉(zhuǎn)入正常醫(yī)療觀察。方案設(shè)計(jì)遵循《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求及世界醫(yī)學(xué)大會(huì)《赫爾辛基宣言》的道德原則，可使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害[12]。

(4)機(jī)構(gòu)評(píng)估。該院醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及研究科室均建立了完備可行的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，且能夠按照方案要求出具醫(yī)技報(bào)告，并可確保全部數(shù)據(jù)可溯源。研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)學(xué)習(xí)并掌握了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，熟悉了項(xiàng)目相關(guān)不良事件的處理、記錄及嚴(yán)重不良事件的上報(bào)流程，且具備完備的應(yīng)急預(yù)案，設(shè)有項(xiàng)目質(zhì)控人員，可對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目全周期進(jìn)行科學(xué)質(zhì)量控制[13]。

(5)經(jīng)濟(jì)評(píng)估。試驗(yàn)用醫(yī)療器械為申辦方免費(fèi)提供，在確?；颊呤芤娴耐瑫r(shí)，可減輕醫(yī)保壓力，降低科室和患者的耗材成本費(fèi)用。試驗(yàn)要求的相關(guān)檢查為常規(guī)檢查，且申辦方提供檢查費(fèi)用。同時(shí)，項(xiàng)目為研究者及受試者購(gòu)買了商業(yè)保險(xiǎn)，減輕了醫(yī)院醫(yī)療糾紛費(fèi)用風(fēng)險(xiǎn)，為患者后續(xù)治療提供了經(jīng)濟(jì)保障[14]。

對(duì)該臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行打分，見圖1。綜合評(píng)估結(jié)果計(jì)算總分為97分，得到結(jié)論：同意該項(xiàng)目準(zhǔn)入。

3 結(jié)語(yǔ)

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入評(píng)估模型基于Mini-衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，采用全面客觀的評(píng)估判斷指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)器械準(zhǔn)入進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作實(shí)際需求。本研究建立了一套科學(xué)的臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入評(píng)估模型，可以對(duì)新醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的安全性進(jìn)行全方位科學(xué)評(píng)估，充分保障受試者權(quán)益，有效提升了管理效率和管理效能[15]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)Mini-衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估研究主要集中在上市后的醫(yī)療器械產(chǎn)品準(zhǔn)入，將Mini-衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估應(yīng)用于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入管理可為醫(yī)療器械準(zhǔn)入評(píng)估提供參考。

值得注意的是，應(yīng)用評(píng)估模型時(shí)，由于醫(yī)療器械具有專業(yè)性、復(fù)雜性、多樣性及更新?lián)Q代快等特點(diǎn)，對(duì)創(chuàng)新型及擁有前沿技術(shù)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開展準(zhǔn)入評(píng)估時(shí), 可能難以合理預(yù)測(cè)產(chǎn)品真實(shí)的有效性或提前預(yù)知風(fēng)險(xiǎn)；另外，由于醫(yī)療器械產(chǎn)品包含醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)用耗材和體外診斷試劑，應(yīng)綜合考慮不同類型醫(yī)療器械的技術(shù)特性，在具體評(píng)估時(shí)需進(jìn)行個(gè)性化指標(biāo)微調(diào)。例如，評(píng)估新冠肺炎救治用醫(yī)療設(shè)備或檢測(cè)用體外診斷試劑項(xiàng)目時(shí)，考慮疫情發(fā)展態(tài)勢(shì)及產(chǎn)品需求情況，可在器械評(píng)估指標(biāo)中適當(dāng)增加試驗(yàn)器械的政策需求性指標(biāo)，在保證患者安全性前提下，簡(jiǎn)化評(píng)估周期，進(jìn)行快速準(zhǔn)入技術(shù)評(píng)估，提高評(píng)估效率，滿足緊急醫(yī)療需求。在實(shí)際工作中還發(fā)現(xiàn)，項(xiàng)目質(zhì)量和入組速度與研究團(tuán)隊(duì)的能力水平及責(zé)任心有著直接關(guān)系，因此應(yīng)加大培訓(xùn)力度，提高研究團(tuán)隊(duì)對(duì)試驗(yàn)器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力，最大限度地降低對(duì)受試者的損害。

圖1 全縫線錨釘臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入評(píng)估報(bào)告表