口服中藥治療不穩定型心絞痛患者遠期預后及療效的Meta分析

馮汝麗　崔曉云　鄧宇童　曲信彥　毛天詩　謝龍　李星　劉靜　高群　林謙

摘要 目的：運用Meta分析的方法評價口服中藥治療不穩定型心絞痛的遠期預后及療效。方法：應用計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方醫學數據庫、中文科技期刊數據庫，PubMed，EMBASE，Cochrane lib，Google及Web of Science數據庫，檢索時間為2000年1月1日至2020年1月1日。研究員篩選文獻、提取資料、評價偏倚風險并交叉核對后，采用Review Manager 5.3及STATA SE 12軟件進行Meta分析。結果：最終納入符合標準的隨機對照試驗28篇，3 025例患者。Meta分析結果顯示口服中藥能夠改善不穩定型心絞痛遠期預后，減少主要不良心血管事件（MACE）發生，并且在心電圖（OR=2.38，95%CI為1.84～3.09，P<0.000 01）、心絞痛發作次數（SMD=-0.87，95%CI為-1.14～-0.60，P<0.000 01）、心絞痛發作時間（SMD=-0.62，95%CI為-0.88～-0.36，P<0.000 01）、硝酸甘油用量（SMD=-1.72，95%CI為-2.33～-1.12，P<0.000 01）以及硝酸甘油停減率（OR=2.80，95%CI為1.76～4.44，P<0.000 1）方面療效優于單用常規治療，口服中藥未增加不良反應（OR=1.14，95%CI為0.65～1.99，P=0.64），療效及安全性較好。結論：口服中藥治療不穩定型心絞痛可改善患者遠期預后。

關鍵詞 不穩定型心絞痛;治療;口服中藥;隨機對照試驗;主要不良心血管事件;療效;安全性;Meta分析

Long-Term Prognosis and Efficacy of Oral Chinese Medicine in the Treatment of Unstable Angina Pectoris：A Meta-analysis

FENG Ruli1，2，CUI Xiaoyun3，DENG Yutong1，3，QU Xinyan1，2，MAO Tianshi1，2，XIE Long1，2，LI Xing1，3，LIU Jing3，GAO Qun2，LIN Qian2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 3 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To evaluate long-term prognosis and efficacy of oral Chinese medicine in the treatment of unstable angina pectoris.Methods：Electronic databases included CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，EMBASE，Cochrane lib，Google and Web of Science were searched（published date from January 1，2000 to February 1，2020）.After reviewers screened out the literature，extracted information，evaluated risk of bias and cross checked，Review Manager 5.3 and STATA SE 12 were used for the meta-analysis.Results：A total of 28 studies involving 3025 patients were included.The results of meta-analysis showed that oral Chinese medicine could improve the long-term prognosis of unstable angina pectoris，and reduce the occurrence of major adverse cardiovascular events（MACE）.In terms of electrocardiogram [OR=2.38，95%CI（1.84 to 3.09），P<0.000 01]，number of angina attacks [SMD=-0.87，95%CI（-1.14 to -0.60），P<0.000 01]，duration of angina [SMD=-0.62，95%CI（-0.88 to -0.36），P<0.000 01]，consumption of nitroglycerin [SMD=-1.72，95%CI（-2.33 to -1.12），P<0.000 01]，rate of nitroglycerin reduction [OR=2.80，95%CI（1.76 to 4.44），P<0.000 1]，oral Chinese medicine was better than conventional treatment alone.No additional adverse reactions happened [OR=1.14，95%CI（0.65 to 1.99），P=0.64]，indicating better efficacy and more safety.Conclusion：Using oral Chinese medicine for unstable angina pectoris can improve the long-term prognosis yet more research with higher-quality and is still needed to further prove it in the future.

Keywords Unstable angina pectoris; Treatment; Oral Chinese medicine; Randomized controlled trials; Major adverse cardiovascular events; Efficacy; Safety; Meta-analysis

中圖分類號：R242;R241文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.014

不穩定型心絞痛（Unstable Angina Pectoris，UAP）是在粥樣硬化病變的基礎上，發生了冠狀動脈內膜下出血、斑塊破裂、斑塊糜爛，破損處血小板與纖維蛋白凝集形成血栓，冠狀動脈痙攣以及遠端小血管栓塞引起的急性或亞急性心肌供氧減少產生的[1]。不穩定型心絞痛是急性冠狀動脈綜合征的常見類型，是介于穩定型心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床狀態，包括除勞力性穩定型心絞痛以外的初發型、勞力性惡化型心絞痛和各型自發性心絞痛。有研究表明，不穩定型心絞痛的發病年齡呈年輕化趨勢[2]。目前不穩定型心絞痛的常規治療以抗缺血治療、抗血小板治療、抗凝治療以及調脂藥物治療為主[3]，常規治療可緩解心絞痛急性期癥狀，穩定斑塊。鑒于目前冠脈造影等手段應用廣泛，冠心病診斷率大大提高，UAP患者可得到早期治療，但當前仍期望有更好的治療方案改善UAP遠期預后，減少主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的發生。不穩定型心絞痛歸屬中醫“胸痹”“心痛”范疇，口服中藥具有便捷、個體化的特點，已廣泛應用于UAP臨床治療并取得了一定的療效，近年來有學者對應用中藥治療不穩定型心絞痛進行了Meta分析，如2019年楊穎等[4]進行了復方丹參滴丸聯合西醫常規治療UAP的有效性及安全性的Meta分析，但目前暫無學者對應用口服中藥治療不穩定型心絞痛的遠期預后進行Meta分析，故本研究著眼于臨床關注的UAP遠期預后及療效問題，納入隨機對照試驗，采用Meta分析方法評價口服中藥治療不穩定型心絞痛的遠期預后及療效，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

應用計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方醫學數據庫、中文科技期刊數據庫，PubMed，EMBASE，Cochrane lib，Google，Web of Science共8個數據庫，檢索時間為2000年1月1日至2020年1月1日。檢索式如下：中國期刊全文數據庫：主題為不穩定心絞痛，中藥/中醫/中醫藥/中成藥，摘要為隨機;中文科技期刊數據庫：題名或關鍵詞=不穩定心絞痛AND文摘=中藥/中成藥/中醫藥AND文摘=隨機;萬方醫學數據庫：主題：（不穩定心絞痛）×主題：（中藥/中醫/中成藥）×摘要：（隨機）;PubMed：（"Angina，Unstable"[Mesh]）AND "Medicine，Chinese Traditional"[Mesh];Embase：‘unstable angina：ab，ti AND ‘Chinese medicine：ab，ti，‘unstable angina：ab，ti AND tcm：ab，ti;Cochrane lib："unstable angina" in Title Abstract Keyword AND Chinese medicine in Title Abstract Keyword-（Word variations have been searched）;Google：intitle："unstable angina" AND intitle："Chinese medicine";Web of Science：TS=（unstable angina）AND TS=（Chinese medicine）。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 口服中藥治療不穩定型心絞痛的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs）。

1.2.2 研究對象 符合診斷標準的冠心病不穩定型心絞痛患者。

1.2.3 干預措施 觀察組干預措施為口服中藥，加用或不加用西藥，對照措施為常規藥物治療、安慰劑或空白對照。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane偏倚風險評估工具[5]，分別從隨機序列的生成、隨機隱藏、患者和工作人員盲法、結局評價者盲法、不完整結局數據、選擇性報告結局、其他偏倚7個方面評價偏倚風險，對于每一個條目均有低風險（Low Risk）、高風險（High Risk）、風險不明（Unclear Risk）3種評價，在圖表中使用綠色（+）、紅色（-）、黃色（？）分別表示“低風險”“高風險”和“風險不明”。由研究者在數據提取過程中完成偏倚評價，在交叉核對環節經討論解決異議。

1.3 排除標準 1）觀察組使用了針灸、穴位貼敷、中藥足浴等其他中醫療法，或觀察組中藥并非單純口服使用，或觀察組的中藥為中藥單藥、中藥有效成分提取物;2）對照組使用任何中醫藥療法;3）不含以下結局指標：主要不良心血管事件（急性心肌梗死、復發心絞痛或再住院、心力衰竭、血運重建、嚴重心律失常以及心源性死亡）、心電圖有效率、心絞痛發作次數、心絞痛發作時長、硝酸甘油用量以及硝酸甘油停減率;4）數據重復發表，數據無法獲得，或所需數據無法使用;5）納入患者有其他嚴重器質性疾病及并發癥。

1.4 診斷標準 公開發表的指南、標準等公認標準，如《2012ACCF/AHA不穩定性心絞痛與非ST段抬高性心肌梗死指南》、中華醫學會心血管病分會《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》。

1.5 資料提取

首先使用Endnote刪除重復文獻，檢索注射液、穴位貼敷等詞快速篩選，后由2名研究者逐一閱讀文獻題目和摘要進行初步篩選，下載初步篩選后的文章并閱讀全文進行二次篩選，文獻篩選流程圖參考PRISMA 2009 flow diagram制作。采用預先制定的資料提取表提取研究相關信息（Excel），提取內容包括：第一作者及發表年份、基本信息（樣本量、性別、年齡）、療程、干預措施、結局指標等，若研究為多臂試驗則按照Cochrane手冊推薦方法將多臂試驗轉換成雙臂試驗。文獻篩選及資料提取結果由研究者交叉核對，如遇分歧需通過討論達成共識或咨詢第三方解決。

1.6 統計分析

使用Review Manager 5.3及STATA SE 12軟件進行分析。二分類變量使用優勢比（Odds Ratio，OR）作為效應尺度指標，連續性變量用標準化均數差（SMD）進行合并，計算95%置信區間（CI）。分析研究間異質性時，若I2≤50%則認為異質性較小，選擇固定效應模型合并統計量;若或I2>50%則認為異質性較大，需探索異質性的來源，進行亞組分析，若亞組中僅有一項研究則使用敏感性分析方法驗證結果的穩定性，若亞組分析不能解釋異質性來源則使用隨機效應模型合并統計量;對于異質性大、不可合并的試驗結果采用描述性分析。使用STATA SE 12.0的metafunnel模塊繪制漏斗圖檢驗發表偏倚，并進行Begg秩相關檢驗、Egger線性回歸法檢測漏斗圖不對稱性，使用剪補法驗證發表偏倚結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據已制定的檢索策略，共檢索出文獻2 164篇（中國知網606篇，維普296篇，萬方1 150篇，PubMed 28篇，EMBASE 30篇，Cochrane lib 1篇，Google17篇，Web of Science 36篇），其中，中文文獻2 052篇，英文文獻112篇，刪除重復文獻后剩余1 719篇，閱讀題目及摘要初步篩選后剩余991篇，閱讀全文并按照納入排除標準二次篩選，最終共納入28篇文獻進入Meta分析。文獻檢索及篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表

最終納入28篇文章，納入研究涉及3 025位受試者，觀察組1 521例，對照組1 504例。23項研究報告了基線具體數據[6，8，10-21，23-27，29-32]，5項研究僅提及基線可比或基線數據提供不足[7，9，22，28，33]。由于納入研究干預措施中應用的中藥處方命名不同，在文中未明確命名中藥組方名稱時，統一將所用中藥描述為中藥復方。所納入研究的干預措施為中藥復方+常規治療，對照措施均為不含中藥的常規藥物治療，表中不再贅列。療程范圍為2周至1年，隨訪時間2周至2年。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價

1）隨機序列的生成：1項研究詳細描述了隨機序列生成過程[21]，使用了軟件隨機方法，8項研究簡單描述了隨機方法[6，9，13-14，16，19，22，25]，其中6項使用隨機數字表[6，14，16，19，22，25]，1項采用計算機隨機[13]，1項區組隨機[9]，以上均評為Low Risk，1項研究按入院順序奇偶數編號分組[27]，評為High Risk，其余研究僅提及隨機二字，評為Unclear Risk;2）隨機隱藏：1項研究詳細描述了具體方法[21]，評為Low Risk，1項研究[27]按照入院順序奇偶數分組，評為High Risk，其余研究未提及隨機隱藏情況，評為Unclear Risk;3）患者和工作人員盲法：2項研究使用安慰劑對照[19，24]，評為Low Risk，4項研究使用單盲法[11，18，20，22]，但無詳細描述，評為Unclear Risk，其余研究因觀察組和對照組藥物劑型不同，判斷無法使用盲法，評為High Risk;4）無研究提及使用結局評價者盲法，評為Unclear Risk;5）納入研究結局數據完整，均評為Low Risk;6）選擇性報告結局風險較低，評為Low Risk;7）其他偏倚信息不足，評為Unclear Risk。納入研究偏倚風險見圖2，各研究偏倚風險總結見圖3。

2.4 Meta分析

2.4.1 MACE發生情況 所有研究均報道了MACE的發生情況，本研究觀察隨訪時獲知的急性心肌梗死（AMI）、復發心絞痛或再住院、心力衰竭、血運重建、嚴重心律失常及心源性死亡6項事件。24項研究報告了AMI例數[6-，8，10-24，27-30，32-33]，異質性較?。≒=0.70，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組發生AMI例數較少，與對照組比較差異有統計學意義（OR=0.44，95%CI為0.32～0.60，P<0.000 01）;12項研究報告了復發心絞痛或再住院例數[6，8，19，23，25-26，28-33]，異質性較小（P=1.00，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組復發心絞痛或再住院例數較少，差異有統計學意義（OR=0.41，95%CI為0.29～0.58，P<0.000 01）;6項研究報告了心力衰竭例數[9，17-19，23，30]，異質性較?。≒=0.78，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組心力衰竭較少，差異有統計學意義（OR=0.31，95%CI為0.18～0.54，P<0.000 1）;14項研究報告了血運重建例數[7-8，10-12，14-16，20-22，24，26，32]，異質性較小（P=0.28，I2=16%），采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組血運重建例數較少，差異有統計學意義（OR=0.53，95%CI為0.37～0.75，P=0.000 4）;5項研究報告了嚴重心律失常例數[9，17-18，23，27]，異質性較?。≒=0.97，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組嚴重心律失常例數較少，差異有統計學意義（OR=0.35，95%CI為0.20～0.61，P=0.000 2）;13項研究報告了心源性死亡例數[6，8-10，12，15，17，19，23，28-30，32]，異質性較?。≒=1.00，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組心源性死亡較少，差異有統計學意義（OR=0.42，95%CI為0.20～0.87，P=0.02）。圖4～9依次為AMI、復發心絞痛或再住院、心力衰竭、血運重建、嚴重心律失常、心源性死亡森林圖。

2.4.2 心電圖有效率 14項研究報告了心電圖有效例數[7，11，15-22，25-26，29，31]，以顯效及有效例數之和作為計算本研究心電圖有效例數，異質性較?。≒=0.59，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組治療后心電圖有效率高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.38，95%CI為1.84～3.09，P<0.000 01）。見圖10。

2.4.3 心絞痛發作次數 4項研究報告了研究期間心絞痛發作頻率（次/周）[11，15-16，20]，各研究間異質性較?。≒=0.21，I2=33%），采用固定效應模型合并，結果示觀察組心絞痛發作次數減少，差異有統計學意義（SMD=-0.87，95%CI為-1.14～-0.60，P<0.000 01）。見圖11。

2.4.4 心絞痛發作時間 4項研究報告了心絞痛發作時間（min/次）[11，15-16，20]，各研究間異質性較小（P=0.64，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組心絞痛發作時間較短，差異有統計學意義（SMD=-0.62，95%CI為-0.88～-0.36，P<0.000 01）。見圖12。

2.4.5 硝酸甘油用量 5項研究報告了硝酸甘油用量[10，13，15，19-20]，各研究間異質性較大（P<0.000 01，I2=90%），進一步探索異質性來源，逐一去掉各項研究發現異質性未降低，未能通過亞組降低異質性，采用隨機效應模型合并分析。結果顯示觀察組患者治療后硝酸甘油用量較對照組低，差異有統計學意義（SMD=-1.72，95%CI為-2.33～-1.12，P<0.000 01）。見圖13。

2.4.6 硝酸甘油停減率 7項研究報告了治療后硝酸甘油停減率[7，11，15-16，22，25-26]，各研究間異質性較?。≒=0.78，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組患者治療后硝酸甘油停減率更高，差異有統計學意義（OR=2.80，95%CI為1.76～4.44，P<0.000 1）。見圖14。

2.4.7 不良反應 14項研究報告無不良反應發生[7-11，14-16，20-22，25-26，31]，5項研究報告了不良反應具體情況[13，19，23，27，32]。觀察組不良反應29例，包括惡心、頭暈頭痛、腹瀉、唇舌麻木、腹脹、牙齦出血以及皮下瘀斑，對照組不良反應25例，包括頭暈頭痛、四肢麻木、胃痛、牙齦出血以及皮下瘀斑，納入的研究中患者均未發生嚴重的藥物不良反應。研究間異質性較小（P=0.53，I2=0%），采用固定效應模型分析，2組差異無統計學意義（OR=1.14，95%CI為0.65～1.99，P=0.64）。見圖15。

2.4.8 發表偏倚及敏感性分析 使用STATA SE 12軟件檢驗發表偏倚[34]，以主要結局指標中AMI例數及metafunnel模塊繪制漏斗圖，結果顯示分布大致對稱呈漏斗形。使用STATA中的metabias模塊進一步對發表偏倚進行量化，Begg秩相關檢驗、Egger線性回歸法檢測漏斗圖不對稱性[35]，Begg結果Pr>|z|=1.000，Egger結果P>|t|=0.340，代表本研究不存在發表偏倚。使用剪補法驗證是否存在發表偏倚影響[36]，采用Linear法迭代估計缺失的研究數目，結果顯示無需增補研究，研究結果穩定。敏感性分析采用改變合并效應量方法，逐一排除某研究重新進行Meta分析，結果與先前結果比較改變不明顯，表明Meta分析結果穩定，綜上可證明本研究結論可靠。漏斗圖見圖16，Begg圖見圖17，Egger圖見圖18。

3 討論

中醫藥治療不穩定型心絞痛方式多樣，口服中藥作為一種便捷有效的治療手段已在UAP治療中廣泛應用。不穩定型心絞痛近5年的年均發文量900余篇，中藥治療UAP的文章呈逐年上升趨勢，說明學者逐漸重視使用中藥治療UAP。UAP的治療關鍵在于改善癥狀及遠期預后，減少不良心血管事件的發生。主要不良心血管事件（MACE）定義較為廣泛[37]，本研究觀察的MACE包括急性心肌梗死、復發心絞痛或再住院、心力衰竭、血運重建、嚴重心律失常以及心源性死亡，并以MACE為主要結局指標進行Meta分析，討論口服中藥治療UAP的遠期預后情況。研究結果顯示，觀察組口服中藥治療UAP隨訪獲知的急性心肌梗死、復發心絞痛或再住院、心力衰竭、血運重建、嚴重心律失常以及心源性死亡例數較對照組均明顯減少，說明加用口服中藥較單用常規治療能更好地改善不穩定型心絞痛患者遠期預后。心絞痛癥狀是影響患者生命質量及疾病預后的重要因素，Meta分析結果表明，在MACE發生率降低的患者中，口服中藥可減少心絞痛發作次數，減少每次心絞痛的發作持續時間，心絞痛發作的總負荷得到了控制。硝酸酯類藥物是首選抗心肌缺血的血管擴張劑，但硝酸酯類藥物連續應用24 h后可發生耐藥，一旦發生耐藥，不僅療效減弱或缺失，而且可能造成內皮功能損害，對預后產生不良影響，且易產生頭痛、面部潮紅、心率反射性加快及低血壓等不良反應，Meta分析結果顯示，口服中藥組可減少硝酸甘油用量，提高硝酸甘油停減率，后續臨床研究可以增加觀察時點，進一步討論療程長短是否是影響硝酸甘油用量的因素。另外，口服中藥并未增加治療中的不良反應，未見嚴重藥物不良反應的報道，說明口服中藥治療UAP較為安全。

從偏倚風險評價來看，在隨機方面，納入研究報告的隨機序列生成以隨機數字表為主，研究中注意到Cochrane手冊評價開放性隨機數字表對應的隨機隱藏為高風險，故在應用隨機數字表時，要注意開放性隨機有增加研究者選擇偏倚的可能。除此之外，更多的研究未提及隨機方法及隨機隱藏方法，可以看出目前的RCT設計及報告還有優化空間，建議學者能詳細地描述隨機序列的生成情況，并采用恰當的隨機隱藏方法，從而最大程度上降低選擇偏倚。盲法方面，多數學者沒有使用盲法，部分學者使用了單盲法但未詳細報告如何實施，部分學者使用了安慰劑對照，因此在盲法方面也有待優化。由于結局指標涉及心絞痛發作次數、心絞痛發作時長等回憶性指標填寫，記錄時建議使用結局評價者盲法，以降低研究者記錄時主觀引導受試者產生回憶偏倚，此方法在統計各類積分量表時尤為重要。

本研究存在以下局限性：1）納入文獻質量普遍不高，大部分研究沒有描述隨機序列生成及隨機隱藏方案，盲法使用率較低，可能會高估療效;2）本研究觀察的是口服中藥治療UAP的整體效果，未觀察針對單一證候對UAP的治療效果，旨在進行全面評價，納入研究使用的中藥類型有湯劑、顆粒、中成藥等，可能是異質性的來源;3）關注MACE的研究較少，療程及隨訪時間變異較大，若有更多原始研究則可按隨訪時間進行亞組分析，觀察隨訪時間長短是否關乎MACE的發生率。

綜上所述，口服中藥可減少不穩定型心絞痛患者急性心肌梗死、復發心絞痛或再住院、心力衰竭、血運重建、嚴重心律失常以及心源性死亡的發生，心電圖顯示改善，能夠控制心絞痛總負荷，減少硝酸甘油用量，臨床應用較為安全。未來研究仍需加大樣本量，增加隨訪時間節點，規范研究設計及報告方式，盡可能降低偏倚，從而為應用口服中藥治療不穩定型心絞痛提供高質量的證據。

利益沖突聲明：無利益沖突。

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（2020-04-17收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：北京市科委首都臨床診療技術研究及示范應用項目（Z191100006619071）

作者簡介：馮汝麗（1995.10—），女，碩士研究生在讀，研究方向：基于氣血理論心血管疾病的臨床及基礎研究，E-mail：edleness@163.com

通信作者：林謙（1962.05—），女，博士，主任醫師，教授，研究方向：基于氣血理論心血管疾病的臨床及基礎研究，E-mail：linqian62@126.com