酒精依賴患者的腦白質病變分級及其與血清神經絲輕鏈蛋白及患者認知功能的相關性研究

周燕，李燕飛，段冉冉，姚要兵，龔哲，景黎君，賈延劼

(鄭州大學第一附屬醫院 a.放射科；b.神經內科，河南 鄭州 450001)

酗酒是一種常見的不良生活習慣，長期酒精攝入可以引起酒精依賴，不僅損傷消化系統，還可能導致意外性傷害。因此，酒精依賴已成為嚴重威脅公共衛生和社會安全的重大問題。研究發現，長期大量飲酒會導致腦結構和功能紊亂。酒精依賴導致的腦結構改變包括白質病變(white matter lesion，WML)、灰質萎縮伴腦溝增寬、腦室擴大等，腦功能異常主要包括認知障礙、情緒異常和睡眠障礙等[1-2]。神經絲是細胞骨架蛋白的重要組成部分，由神經絲輕鏈(neurofilament light，NfL)、神經絲中鏈和神經絲重鏈3種不同亞基的異質聚合物組成。當軸突受損時，NfL被釋放到細胞外空間，然后進入腦脊液和血液。研究表明，NfL可作為軸突和神經元損傷的潛在生物標志物，在帕金森病、多發性硬化等神經系統疾病中具有一定的診斷和評估預后的價值[3-4]。本研究旨在探討酒精依賴患者腦WML嚴重程度與NfL表達水平、認知功能的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料將2018年9月至2020年12月鄭州大學第一附屬醫院通過社會招募納入的40例酒精依賴患者(酒精依賴組)和20例非飲酒者(對照組)作為研究對象。于鄭州大學第一附屬醫院門診完成影像學檢查、血標本采集以及認知功能評定。酒精依賴組男34例，女6例；年齡39～65歲，平均(51.1±7.1)歲；受教育時間6～19 a，平均(9.5±3.8)a；高血壓10例，高脂血癥8例，糖尿病2例。對照組男18例，女2例；年齡42～60歲，平均(50.5±6.1)歲；受教育時間6～16 a，平均(9.1±3.1)a；高血壓6例，高脂血癥4例，糖尿病0例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)酒精依賴組入選標準：①年齡18～65歲；②符合DSM-5酒精依賴診斷標準；③既往無明確神經系統疾病史，無精神疾病家族史；④研究對象對本研究知情，自愿簽署知情同意書，依從性好。(2)排除標準：①處于急性酒精戒斷反應期；②伴有除慢性酒精依賴外的其他疾病所導致的嚴重神經系統或精神疾病；③曾經歷腦外傷或其他腦組織受損；④正在或短期內服用過任何精神類藥物，或存在毒品及其他物質依賴；⑤存在未經控制的高血壓、糖尿病、高脂血癥等基礎疾病。

1.3 檢查方法(1)收集資料。收集入組人員的臨床資料及蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評分。評分由專業神經內科醫生評定。(2)Fazekas檢測。應用飛利浦3.0 T超導型磁共振成像儀，序列包括T1加權像、T2加權像、擴散加權成像、磁共振成像液體衰減反轉恢復序列。記錄患者病灶分布的位置：皮質灰質/皮質旁白質、中腦、橋腦、丘腦、小腦半球、基底節、胼抵體、側腦室。采用Fazekas量表對WML程度進行評估。WML分為腦室旁(paraventricular，PV)和深部白質(deep white matter hyperintensity，DWM)病變，各分為4級。其中PV病變：0級為無病變，1級為帽狀或者鉛筆樣薄層病變，2級為病變呈光滑的暈圈，3級為不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。DWM病變：0級為無病變，1級為點狀病變，2級為病變開始融合，3級為病變大面積融合。0級為WML陰性，1～3級為WML陽性。Fazekas總分為PV和DWM分數之和[5]。(3)NfL檢測。抽取清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r·min-1離心20 min，取上清為待檢血清，-80 ℃保存備用。采集的血清樣本在廣州金域醫學檢驗集團股份有限公司的單分子陣列技術平臺進行NfL的濃度檢測。

2 結果

2.1 酒精依賴組患者腦WML特點40例酒精依賴患者中，34例(85%)存在腦白質脫髓鞘病變，主要表現為點狀或斑片狀長T1、長T2信號，Flair壓水像呈高信號。34例(85%)存在PV、WML，1級12例，2級16例，3級6例。26例(65%)存在DWM，1級10例，2級12例，3級4例。6例存在腦萎縮，其中顳葉萎縮較為明顯。4例胼胝體變性。兩組Fazekas總分、PV評分、DWM病變評分比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 酒精依賴患者Fazekas總分、PV評分、DWM病變評分比較[M(P25，P75)]

2.2 認知功能酒精依賴組MoCA平均(23.45±4.44)分，低于對照組的(27.30±1.59)分，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 血清NfL水平酒精依賴組血清NfL中位表達水平為28.58(13.48，41.55)ng·L-1，高于對照組的7.54 (4.23，8.23)ng·L-1，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 酒精依賴患者腦WML程度與NfL、認知功能的相關性Spearman相關性分析結果顯示，酒精依賴患者中，Fazekas評分與NfL水平呈正相關(r=0.883，P<0.001)，而與MoCA評分呈負相關(r=-0.619，P<0.001)。見圖1。

圖1 酒精依賴患者腦WML與NfL、認知功能的相關性分析

3 討論

酒精依賴是當今嚴重威脅公共衛生健康的重大問題之一，長期大量酒精攝入會導致肝硬化、肝癌、胰腺炎、心腦血管疾病等多系統損害和營養物質代謝失調。此外，酒精依賴還可損傷神經系統，表現為難以逆轉的腦結構破壞、認知障礙和精神癥狀等[6-8]。既往研究表明，腦白質髓鞘是酒精毒性作用于中樞神經系統的主要靶點之一，酒精濫用可以引起腦白質脫髓鞘、白質萎縮、胼胝體變性等。酒精依賴導致腦WML的發病機制目前尚未完全闡明，可能的作用機制有：酒精能夠干擾硫胺素的吸收和利用，而硫胺素缺乏易導致神經細胞變性受損[9]。此外，酒精及其代謝產物(如乙醛)可以和卵磷脂結合并產生毒性作用，髓鞘中卵磷脂含量豐富，容易與酒精結合導致脫髓鞘病變。

既往研究顯示，酒精攝入量與腦白質損傷呈“U”型相關，相較于不飲酒者，適量的飲酒對腦白質有一定的保護作用，而過度酒精攝入，則可損傷腦白質[10]。酒精依賴往往導致酒精的大量攝入，從而導致腦WML。本研究發現，酒精依賴組患者腦白質脫髓鞘發生率較高，85%的患者影像學提示腦白質脫髓鞘病變，部分患者合并有腦萎縮、胼胝體變性等。酒精依賴組患者Fazekas評分、PV評分以及DWM評分均高于對照組，提示酒精依賴較明顯的損傷腦白質，與既往研究[10]一致。

酒精依賴患者存在認知功能改變，如輕度認知功能損害、執行能力下降和癡呆[11]。有研究表明，酒精依賴患者在隨訪過程中發生嚴重記憶損傷的可能性是對照組的兩倍以上[12]。本研究結果顯示，酒精依賴組MoCA評分低于對照組，提示酒精依賴患者已出現了一定的認知障礙。腦WML引起的認知障礙，主要表現在執行功能、注意力和記憶力等方面，且PV的WML與認知功能的相關性可能高于DWM。本研究發現，酒精依賴患者PV的WML發生率略高于DWM。分析結果顯示，腦WML與MoCA評分呈負相關，提示認知功能水平隨著腦WML嚴重程度的加重而下降。

NfL作為一種極具潛力的生物標志物，受到越來越多的關注。NfL是神經元與軸突損傷的分子標志物，對臨床上多種疾病的診斷及預后的評估具有重要指導意義。有研究證實了NfL能夠在神經系統脫髓鞘疾病如多發性硬化中監測病情的活躍程度[13]。此外，NfL在腦小血管病中還與WML和腦萎縮的進展有關[14]。因此，本研究檢測了酒精依賴患者血清NfL的表達變化，發現酒精依賴組血清NfL水平高于對照組，進一步證實酒精依賴患者腦WML與NfL水平呈正相關，提示NfL可能作為潛在的生物標志物，輔助監測酒精依賴患者腦WML的變化。

綜上所述，酒精依賴患者腦WML較重，認知功能下降，NfL可能作為評估酒精依賴腦白質損傷嚴重程度的生物標志物。本研究的局限在于樣本量相對較小，有待擴大樣本進一步研究。