腦卒中后譫妄的研究進展

李瑤 謝小華 安東俠,3 董艷紅

(1河北北方學院研究生院，河北 張家口 075000；2河北省人民醫院神經內科；3北京豐臺右安門醫院)

譫妄是一種以認知功能急性和波動性紊亂為特征的臨床綜合征，即注意力、認知功能和喚醒能力的突然下降不能簡單歸因于抑郁癥、精神分裂癥、癡呆等疾病，主要表現為認知障礙、睡眠覺醒周期紊亂、情緒改變及精神運動異常，致殘率、致死率高。因譫妄具有短暫性和波動性的特征及各研究確定譫妄的方法學差異常導致譫妄的流行程度有較大差異，以往多數研究顯示腦卒中后譫妄(PSD)的發生率為11.8%～66.6%〔1〕，最新數據統計神經內科急診室、病房和腦卒中單元的腦卒中后譫妄發生率為10.7%～16%〔2,3〕，其可能與腦卒中的有效救治降低了譫妄的發生風險相關，PSD多見于腦卒中后2～4 d，45%的譫妄發作持續時間小于24 h〔3,4〕，與未經歷譫妄的腦卒中患者相比，PSD患者多表現為更多的并發癥、較長的住院時間、出院后較高的依賴性和較高的死亡率，PSD的危險因素包括嚴重的疾病狀態、視覺障礙、高齡、認知障礙、出血性腦卒中、腦萎縮等。以上均突出了譫妄預防在腦卒中患者中的重要性。本文對PSD的病理生理機制、危險因素及治療等方面的研究進展進行綜述。

1 PSD診斷

譫妄的癥狀和體征與腦卒中發生后存在重疊癥狀，如突然發作、意識模糊、言語障礙和視力缺損，譫妄的臨床表現也可與精神疾病類似，如功能性精神病、輕度躁狂、焦慮癥、靜坐不能、抑郁癥或癡呆，因此PSD 的診斷是一個挑戰。目前譫妄以美國精神病學會《診斷與統計手冊：精神障礙第五版》(DSM-V)為診斷標準，但由于其可操作性差限制了其臨床應用，隨著混淆評估法(CAM)、3 min譫妄診斷量表(3D-CAM)等的相繼出現，大大提高了譫妄患者的診斷率。最新研究顯示與DSM-V金標準對比，中國版3D-CAM譫妄量表評估230例老年患者譫妄發生的敏感性為94.73%，特異性為97.92%〔5〕。3D-CAM譫妄量表更注重注意力和定向力的評估，只需約3 min便可有效評估內外科老年患者譫妄的發生，并且與DSM-V金標準有著很高的契合度，但尚未在卒中人群中驗證。此外,亞譫妄(SSD)是介于譫妄與正常認知之間的中間狀態，表現出部分譫妄臨床癥狀，但尚未達到譫妄，目前SSD尚無標準化的定義，通常使用CAM量表定義為至少有一種譫妄的核心特征：(1)急性起病或精神狀態的波動性變化;(2)注意力集中困難;(3)思維混亂;(4)意識狀態改變，其中急性意識改變和注意力受損是診斷譫妄的必要條件〔6〕。目前認為 SSD也會增加腦卒中后功能預后不良的風險，Klimiec-Moskal等〔7〕研究顯示SSD較正常人組相比預后不良風險有所增加，但不會增加死亡風險。如果不能及時干預SSD很可能發展成為譫妄。Al-Qadheeb等〔8〕使用低劑量靜脈注射氟哌啶醇預防重癥亞譫妄患者進展為譫妄的雙盲隨機對照實驗結果顯示，氟哌啶醇對SSD早期干預并不能阻止其發展為譫妄，但該研究提示可將SSD作為降低PSD發生率的突破口，對SSD早期識別和藥物干預進一步研究。目前國內外學者很少對SSD展開干預性研究，有效預防SSD的證據有限。

2 PSD的病理生理機制

PSD與解剖結構、炎癥性級聯反應、免疫應答、神經遞質之間的關系尚未明確，其病理生理機制目前還知之甚少。

目前多數研究表明PSD的發生與參與構成上行網狀激活系統(ARAS)的杏仁核、海馬和下丘腦等部分損傷及調節ARAS或接收信息的遠距離皮質(額、顳、頂葉和邊緣皮質)連接中斷相關。為進一步研究其相關神經解剖部位，Cavallari 等〔9〕使用擴散張量成像(DTI)測量丘腦和基底前腦的結構完整性來預測患者術后的譫妄狀態，研究發現術前DTI異?！丛诓煌X區的軸向、平均擴散率和徑向擴散率的增加與術后腦缺血的發生率和嚴重程度有著顯著的聯系，涉及大腦間和額-丘腦-小腦網絡的結構連接失調以及與邊緣和記憶功能相關結構的微結構變化在手術壓力下易發生譫妄，為PSD的進一步研究提供了方向。Boukrina等〔10〕研究發現額葉、海馬體萎縮與譫妄持續時間較長具有顯著相關性。此外，右側海馬、額葉、顳葉或頂葉皮質受損的PSD患者常合并空間忽視的現象支持這樣一種假設：一方面，建立在一個共享的神經解剖基礎上——調節ARAS功能的共享皮質邊緣神經網絡損傷。另一方面，一項前瞻性研究結果顯示視覺對比度敏感性降低與認知障礙風險增加顯著相關，可能涉及包括與記憶、執行功能和語言有關的多個認知領域〔11〕。正如視聽覺障礙及其他認知問題會增加譫妄風險一樣，空間忽視可能因獲取外部事件或環境信息的減少使患者增高譫妄風險，尚需進一步研究。

腦卒中發生后神經遞質失衡很可能是PSD的重要機制之一，與譫妄相關的神經遞質如去甲腎上腺素、食欲素(Orexin)、5-羥色胺及γ-氨基丁酸等均在調節喚醒和意識狀態過程中發揮著重要作用。腦卒中后大腦損傷破壞了乙酰膽堿合成、釋放及有效攝取途徑，致膽堿能缺乏并持續數周，膽堿能途徑涉及記憶、注意力和執行過程，故易發生譫妄和認知功能受損。腦卒中相關免疫反應可誘導乙酰膽堿(Ach)活性低下，導致前額葉皮質功能下降，阻礙皮質注意力網絡的活動〔12〕。譫妄在老年患者和癡呆患者中更常見也間接證實了年齡老化引起的膽堿能儲備減少可能是導致譫妄發生的潛在機制。Orexin是各種神經遞質中參與調節睡眠覺醒周期強有力的調節因子，通過調節睡眠及覺醒周期動力學可改善注意力障礙，減少亞譫妄的發展。Kawada等〔13〕進一步證實了選擇性雙重食欲素受體拮抗劑(suvorexant)可通過改善急性腦卒中患者的主觀睡眠質量降低譫妄的發生率。

神經退行性和炎癥的相互作用過程共同促進了腦過度反應事件的發生，加快了PSD的發生和發展，即免疫誘發的神經炎癥改變引起突觸和神經元功能障礙以及相關的行為和認知障礙〔6,14〕。從腦卒中發生后迅速發生的炎癥級聯反應到后來適當的時間點免疫反應被抑制，局灶性缺血這一病理生理反應充分調動了大腦、骨髓、脾、淋巴結甚至胃腸道等器官參與到了腦缺血后的免疫調節過程，對人體的免疫系統產生巨大影響。腦卒中后的免疫學機制很可能是PSD的主要原因。目前關于炎性因子相關研究較多，不少學者認為細菌脂多糖(LPS)可誘導缺血性腦卒中患者外周免疫反應導致老年或先前神經退行性疾病易感的動物的大腦中出現顯著的認知和行為障礙，并且細胞因子的釋放量增加與PSD有關，但在先前機體損傷程度較小的情況下可能不足以誘發譫妄。一項研究證實了LPS活性升高和較高水平的脂多糖結合蛋白(LBP)均與PSD(7 d內)顯著相關〔15〕。Kowalska等〔14〕首次提出炎癥因子血漿IL-6升高是PSD的標志。一項研究提出經皮電穴位刺激(TEAS)可通過有效降低血清炎癥因子S-100β和基質金屬蛋白酶(MMP)-9水平進而降低了老年無癥狀腔隙性腦梗死患者的譫妄發生率〔16〕。有研究顯示〔4〕腦卒中誘導的免疫抑制與交感神經系統過度激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放兒茶酚胺及類固醇和損傷相關分子模式(DAMPs)釋放均相關，在未來，循環DAMP產物如神經元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白和PSD之間的關系值得進一步研究。未來對炎癥與免疫抑制如何平衡在一個理想的范圍內以降低譫妄風險，將是一個長期為之奮斗的目標。

目前關于腦灌注不足和腦自動調節作用失調作為促進譫妄發生的另一病因仍存在爭議。腦自動調節(CA)是指在血壓變化的情況下，大腦在多種腦灌注壓下維持穩定腦血流的能力。多數學者認為體外循環手術術后譫妄的發生與受損之間存在顯著關系〔17〕，Nguyen等〔18〕最新發現低舒張壓(<60 mmHg)和5 d累積的正液體平衡均是休克伴譫妄患者的獨立危險因素，其原因可能是急性驚厥時局部腦血流量顯著下降導致部分細胞死亡和神經元丟失，腦儲備下降增加了譫妄風險。關于腦卒中后譫妄的血流動力學機制尚需進一步研究。

3 危險因素

關于PSD相關危險因素研究較多，但尚缺乏一致的研究結論。PSD多見于腦卒中急性期，其發生發展通常取決于多種易感因素的積累，易感因素為減少認知儲備和干擾腦代償機制發揮了重要作用，這些因素隨后會以某種誘發因素的形式對神經系統進行“第二次打擊”，在多種危險因素和多種病理生理機制下共同作用下導致了譫妄，因此譫妄可能是大腦脆弱的預警信號〔19〕。多數學者認為視覺障礙、腦卒中嚴重程度、高齡、認知障礙、出血性腦卒中、右側半球性腦卒中、腦萎縮等因素均是PSD較為可靠的危險因素，而前循環梗死是PSD危險因素尚存在爭議〔4,18〕。一些小的研究顯示PSD還與左側皮層梗死、大動脈病變型的腦梗死相關〔20〕，但仍需進一步探索。一項卒中前神經精神癥狀與PSD發生風險之間的相關性研究結果顯示，在10種妄想、幻覺、抑郁癥、焦慮癥等神經精神癥狀中，只有腦卒中前淡漠癥狀(定義為一種并非由智能障礙、情緒煩惱或意識 水平降低引起的動機缺乏〔21〕)與腦卒中患者發生譫妄的風險增加具有相關性，淡漠癥狀也可能是認知儲備減少的早期標志〔22〕。一項為期兩年的回顧性研究〔1〕提出吸煙史是PSD的獨立危險因素，有趣的是，正如同酒精戒斷綜合征，對于腦卒中嚴重程度較低的年輕患者突然戒煙也可能會增加卒中后譫妄風險。此外，為建立腦PSD的預測模型，Pasinska等〔23〕研究發現抗膽堿能藥物、抗凝血劑、肝素、胰島素和利尿劑也被確定為PSD的預測因子，服用多種藥物的患者通常有更多的合并疾病，合并疾病的高發生率如感染(C反應蛋白升高)、電解質紊亂同樣增加了PSD的發生風險，是研究腦卒中患者預測譫妄的最佳預測指標。

4 治 療

綜上，PSD發生前后血清炎性因子、神經遞質、腦損傷相關蛋白及功能、結構影像學的改變可能與譫妄的發生及預后相關，可能成為明確PSD的病理生理機制及危險因素、預防及早期治療譫妄的有效靶點，以降低腦卒中人群認知障礙的發生率，改善個體的神經功能結局并對遠期預后行進一步研究。