術前MRI語義特征預測顱內Ⅱ～Ⅲ級孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤術后腫瘤進展的價值

張斌，李昇霖，張鵬，王藝格，韓濤，林曉強，景夢園，鄧靚娜，周俊林*

1.蘭州大學第二醫院放射科，蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅省醫學影像重點實驗室，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫院病理科，甘肅 蘭州 730030；3.蘭州大學公共衛生學院，甘肅 蘭州 730000；*通信作者 周俊林 E-mail:lzuzjl601.163.com

顱內血管外皮細胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）起源于腦膜間質毛細血管Zimmerman細胞，約占顱內腫瘤的1%[1]。根據2016版WHO中樞神經系統腫瘤分類，孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤（solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma，SFT/HPC）劃分為3個等級，本研究僅包括Ⅱ～Ⅲ級SFT/HPC，即過去診斷的HPC和間變型血管周細胞瘤（anaplastic hemangiopericytoma，AHPC）（下文統稱HPC，使用Ⅱ級或Ⅲ級進行區分）[2]。臨床通常采取外科手術全切治療，因其具有明顯的侵襲性，術后可能發生原位復發或顱外轉移，會大大降低患者的總生存率[3]。因此，早期預測HPC術后復發、轉移的相關危險因素尤為重要。既往研究發現：HPC術后腫瘤的病理級別、手術方式、術后放療[4]與術后腫瘤進展存在密切關系，但目前相關的腫瘤術后進展預測因素僅能在術后獲得，通過術前MRI語義特征，即影像醫師對圖像主觀解釋的特征，可能對HPC臨床制定治療方案具有重要的實踐意義[5-6]。本研究擬利用HPC患者術前MRI構建預測腫瘤術后進展的Cox多因素模型，以確定HPC患者術前MRI與腫瘤復發、轉移的最相關特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年10月—2017年10月蘭州大學第二醫院手術病理證實的42例顱內血管外皮細胞瘤的術前MRI及臨床資料，并以影像學方法和電話方式連續隨訪，患者術后復發、轉移或死亡定義為隨訪的終點事件；無進展生存期（progress free survival，PFS）定義為自腫瘤完全切除至腫瘤出現原位復發和（或）遠處轉移的時間；HPC術后的復發、轉移定義為腫瘤進展，反之則為腫瘤無進展。

納入標準：①具有完整的術前MRI圖像；②初次手術達到腫瘤完全或次全切除（術后72 h內頭顱MRI增強未見病灶區異常強化，或臨床手術記錄腫瘤切除程度達到Simpson I～Ⅲ級[7-8]）；③隨訪資料完整；④顱外轉移需有充足的影像資料或病理報告。

排除標準：①術前接受放療；②顱內HPC由穿刺病理確診；③缺乏隨訪資料；④術前MRI圖像不完整。最終納入37例Ⅱ～Ⅲ級HPC，其中WHO分級HPC Ⅱ級15例，Ⅲ級22例；腫瘤進展組16例，包括11例復發不合并顱外轉移、1例僅顱外轉移、4例顱內復發合并顱外轉移，腫瘤無進展組21例。本研究經蘭州大學第二醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2020A-070），免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio 3.0T超導型MR掃描儀，平掃序列包括軸位/矢狀位SE-T1WI（ITR 550 ms、TE 12 ms）、軸位FSE-T2WI（TR 2 200 ms、TE 90 ms），軸位液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）T2WI（TR 9 000 ms、TE 110 ms、TI 2 371 ms），視野（FOV）320 mm×320 mm，矩陣256×256，軸位層厚5 mm，層間距1.5 mm，矢狀位層厚8 mm，層間距2 mm。擴散加權成像（DWI）采用SE-EPI序列加頻率選擇脂肪抑制技術，TR 4 000 ms，TE 100 ms，層厚9 mm，層間距1 mm，FOV 260 mm×260 mm，矩陣256×192。在x、y、z軸3個方向上施加擴散梯度（b值=0、1 000 s/mm2）。對比劑為Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3 ml/s，獲得軸位、矢狀位和冠狀位增強T1WI。所有患者在治療前行T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI及MRI增強掃描。

1.3 圖像分析與測量 由2名具有10年臨床診斷經驗的放射科醫師采用雙盲法在PACS系統上閱片，并獨立觀察和測量病灶數據。觀察特征包括腫瘤部位、形態、瘤卒中、壞死/囊變、腦水腫程度（FLAIR圖像上腫瘤邊緣腦水腫延伸＜1 cm為輕度，1～3 cm為中度，＞3 cm為重度）、強化方式、瘤-腦界面（腫瘤與腦組織之間存在明顯的腦脊液信號，且連續2個層面為瘤-腦界面清晰；反之則稱為瘤-腦界面模糊）、靜脈竇侵犯、顱骨侵犯[9-10]。測量腫瘤的大小、體積、最大表觀擴散系數（maximum apparent diffusion coefficient，ADCmax）、平均ADC值（average ADC，ADCmean）、最小ADC值（minimum ADC，ADCmin）、相對ADC值（relative ADC，rADC）。當2名醫師對顱內血管周細胞瘤MR語義特征判斷結果不一致時，討論后達成一致；定量參數取2名觀察者測量的平均值作為最終結果。

1.4 隨訪 采用定期磁共振或電話方式進行隨訪。術后2年內每6個月隨訪1次，2年后每12個月隨訪1次。隨訪內容包括病史采集，頭顱MRI、胸部CT、腹部B超或全身PET/CT。每次頭顱MRI檢查期間，若臨床癥狀可疑腫瘤復發或轉移可提前進行適當部位的影像學檢查。隨訪時間截至2020年10月，研究的終點事件定為腫瘤復發、轉移或死亡。復發定義為MRI圖像上原術區位置腫瘤再現，或再次手術病理確認HPC復發。轉移定義為在任何顱外部位存在影像和病理證實的≥2個病灶的HPC。隨訪時間8～120個月，平均（57±31）個月。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以M（Qr）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Kappa檢驗對比2位觀察者之間的一致性。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計算生存率，采用Log-rank檢驗進行生存情況分析。多因素Cox比例風險回歸模型計算各因素的風險比（hazard ratios，HR），P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 納入37例Ⅱ～Ⅲ級HPC，其中男17例，女20例，平均年齡（51±12）歲；WHO分級：HPC Ⅱ級15例（40.54%），Ⅲ級22例（59.46%）；腫瘤進展組16例（43.24%），包括11例復發不合并顱外轉移、1例僅顱外轉移、4例顱內復發合并顱外轉移，無進展組21例（56.76%）；術后放射治療15例（40.54%），見表1。隨訪過程中，3例（8.11%）死亡。

腫瘤術后是否進展的患者HPC病理分級和術后放療比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 HPC術后無進展生存期患者術前一般資料比較

2.2 影像特征分析 2位觀察者對于顱內血管周細胞瘤影像特征（腫瘤基底、形態、瘤卒中）判斷具有較高的一致性（Kappa=0.887、1.000、0.995，P均＜0.01）。顱內HPC呈均勻或不均勻T1WI等低信號，T2WI稍高信號，DWI呈高信號，ADC呈低信號，增強呈均質或異質性明顯強化。與術后腫瘤無進展組比較，腫瘤進展組中術前MRI表現為“寬基底”附著硬腦膜（P=0.002）、瘤-腦界面模糊（P=0.022）、顱骨侵犯（P=0.003）語義特征的比例高于非進展組（圖1、2，表2）。

表2 HPC術后無進展生存期的術前MRI征象及ADC值比較

圖1 女，38歲，額部Ⅲ級HPC。術前MRI示T1WI、T2WI腫瘤信號較為均勻，額骨骨松質信號異常（A、B）；DWI與ADC圖像顯示腫瘤明顯擴散受限（C、D）；增強掃描呈明顯不均勻強化，腫瘤侵犯顱骨并穿透骨板（箭，E）；術后8個月復查頭部MRI發現右側額部類圓形占位，增強掃描呈不均勻強化（F）；術后12個月，胸部CT平掃可見雙肺多發小結節（箭），綜合考慮腫瘤原位復發并雙肺轉移（G）；病理鏡下見大量異型細胞（HE，×100，H）

圖2 女，48 歲，右側頂部分葉狀III 級HPC。MRI 示腫瘤T1WI、T2WI 信號較均勻（A、B）；FLAIR 示瘤-腦界面顯示不清，瘤周大片腦組織水腫形成（C）；增強掃描示腫瘤均勻明顯強化，并呈寬基底附著于硬腦膜（箭，D）；術后72 h 增強MRI 示矢狀竇旁結節狀強化病灶（箭，E）；術后12 個月腹部增強CT 示肝內多發占位，動脈起明顯不均勻強化（箭，F）；肝臟穿刺病理結果證實顱內HPC 肝臟多發轉移（HE，×200，G）

與HPC Ⅲ級比較，HPC Ⅱ級窄基底附著硬腦膜比例較高，ADC值較高（P均＜0.05），而其他常規MR語義特征差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 HPC不同分級MRI征象及ADC值比較

2.3 Cox模型多因素分析 單因素生存分析發現腫瘤分級（P=0.024）、腫瘤寬基底（P=0.009）、瘤-腦界面模糊（P=0.008）、顱骨侵犯（P=0.002）、術后無放療（P=0.006）為HPC術后腫瘤進展的相關因素（表4，圖3）。

圖3 腫瘤分級（A）、腫瘤基底附著（B）、瘤-腦界面（C）、顱骨侵犯（D）和術后放療（E）的Kaplan-Meier生存分析曲線

表4 Kaplan-Meier單因素生存分析HPC術后腫瘤進展的相關因素

將上述因素納入Cox多因素回歸分析發現：腫瘤分級、顱骨侵犯、術后無放療是HPC術后腫瘤進展的獨立危險因子，見表5。

表5 COX多因素生存分析HPC術后腫瘤進展的獨立危險因素

3 討論

HPC具有一些獨特的影像表現和臨床特征，如血供豐富、壞死/囊變、侵襲性生長、術后腫瘤復發和顱外轉移[11]，其中以HPC術后腫瘤進展廣受臨床關注，因為這會大大降低患者的總生存期[12]，因此術前預測顱內HPC術后腫瘤進展的相關危險因素，可以為患者制定個性化術前治療方案提供重要的理論依據。本研究基于HPC術前MRI獲得的腫瘤影像學和臨床特征所構建的多因素回歸模型發現：HPC病理分級、術后無放療和腫瘤顱骨侵犯是HPC術后進展的獨立危險因素。除上述因素外，單因素分析發現腫瘤寬基底、瘤-腦界面模糊也是HPC術后腫瘤進展的影響因素。

3.1 術前MRI語義特征與HPC術后進展的聯系 本研究中，顱內HPC與硬腦膜寬基底附著是術后腫瘤進展的相關因素，可能與腫瘤沿硬腦膜浸潤性生長，粘連廣泛的硬腦膜，甚至包繞靜脈竇，從而阻礙手術徹底切除腫瘤浸潤的組織結構有關[13]，HPC影像表現為廣泛的硬腦膜附著，AHPC少見腦膜尾征，這種影像學的差異本質可能與腫瘤浸潤性生長有關[14]。因此，本研究推測寬基底附著于硬腦膜可能是HPC惡性潛能的一種影像學特征，而將腫瘤分級納入多因素回歸分析時，腫瘤寬基底附著硬腦膜對于PFS的影響消失，間接提示腫瘤分級與寬基底的影像學特征存在共線性。此外，通過回顧HPC的術中記錄和病理報告，發現HPC出現腦組織侵犯的MRI表現為瘤-腦界面模糊，腫瘤包膜不連續等影像學特征，單因素分析瘤-腦界面模糊對于PFS亦存在一定的影響，在惡性腦膜瘤中瘤-腦界面模糊提示可能存在腫瘤的腦侵犯[15-16]，對于臨床術者至關重要，因為這將增加手術切除腫瘤的難度，甚至為了保護功能區的腦組織而采取次全切腫瘤的手術方式，因此，術前MRI提示HPC出現瘤-腦界面模糊時，臨床術者應考慮優化手術方案，且術后可局部放療并密切隨訪，以預防腫瘤術后進展。

與既往研究結果不同[17]，本研究未發現HPC大小、體積和部位對于PFS存在顯著影響，推測可能與納入樣本量較少和手術切除的難度相關，本研究中顱底HPC 9例，其中6例術后進展，可見單論顱底HPC術后腫瘤進展比率依然很高，與顱底腫瘤手術難度較大相關。由于HPC屬于顱內腦實質外的腫瘤，腫瘤的大小并不能代表HPC的分級，同時腫瘤未浸潤周圍組織結構，亦不影響手術切除的難度。此外，本研究還探討腫瘤的形態、腦水腫的程度、強化方式以及ADC值等MRI定量特征，但這些特征均無顯著差異，推測現有的MRI定量參數（如ADC值）未體現出預測價值的原因可能是Ⅱ、Ⅲ級HPC均可能在術后復發、轉移也可以無進展存活，即使在進展與無進展腫瘤分級上存在一定的差異，但這種微弱的分級差異無法在生存分析時體現出來，因此，該領域仍需要進一步探索更有價值的定量MRI指標，以預測HPC術后腫瘤進展。

3.2 多因素回歸分析HPC術后進展 運用術前MRI特征和臨床信息整合形成的多因素回歸分析發現：HPC顱骨侵犯、腫瘤高分級和術后無放療是術后腫瘤進展的獨立危險因子。顱骨侵犯定義為HPC所致顱骨骨質增生、破壞及骨髓腔內軟組織腫塊形成[7]，其原因與腫瘤浸潤性生長有關，本研究中6例（85.71%）顱骨侵犯出現術后腫瘤進展，如先前腦膜瘤的相關研究，顱骨侵犯亦是腦膜瘤術后腫瘤進展的重要預測因子[8]，無論惡性腦膜瘤還是HPC，顱骨侵犯提示腫瘤增殖旺盛，則腫瘤周圍結構的術中清理尤為重要，然而腫瘤細胞浸潤在術中無法用肉眼評估，因此術前MRI提示HPC存在顱骨侵犯時，應特別注意術中顱骨和硬腦膜的處理，從而預防術后腫瘤進展。其次，術后放療是HPC術后PFS的保護因素，與既往研究一致，無論腫瘤采取何種手術方式亦或是腫瘤級別高低，術后放療均有益于延長患者PFS的時間[18]，HPC的浸潤生長與腦膜瘤不同，HPC血供豐富，其脈管內、瘤周硬腦膜、腦組織或顱骨髓腔內浸潤的腫瘤細胞是導致術后復發的關鍵因素[19-20]，通過放療可輔助手術更好地預防腫瘤術后進展。但術后放療對于總生存期的影響尚存在爭議[21]，本研究認為放療確實可降低術后腫瘤的原位復發比率，當然，還需要更大樣本研究進行探討。最后，腫瘤分級也是HPC術后腫瘤進展的獨立預測因子，本研究中Ⅲ級HPC共13例術后腫瘤進展，由于Ⅲ級HPC增殖指數≥10%，瘤周組織結構的浸潤增大了術中處理的難度，因此，對于Ⅲ級HPC需要臨床綜合處理，如盡可能的術中腫瘤全切和早期局部輔助放療的治療方案[22]，基于術前MRI腫瘤特征的預測因素可以更好地輔助臨床優化手術方案、制定術后放療計劃以及規范隨訪流程，從而延長患者PFS時間。

本研究的局限性：本研究是單中心小樣本量研究，術前MRI腫瘤特征的提取可能存在局限，缺乏MRI定量參數的預測，嘗試已有的MRI定量參數（如腫瘤體積、ADC值）發現并不影響HPC患者PFS時間。

總之，本研究使用HPC患者術前MRI構建的預測模型中，腫瘤腦組織侵犯、顱骨侵犯、寬基底附著硬腦膜、腫瘤級別和術后放療是影響HPC術后PFS的預測因子，對于臨床術前治療方案的制定、術中切除范圍的確定以及術后隨訪計劃的實施均具有重要意義。