國產硼替佐米治療多發性骨髓瘤的療效及安全性臨床觀察

呂福剛

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為血液系統常見的惡性腫瘤疾病之一，主要表現為腎功能不全、廣泛骨質破壞等[1]。多數患者經化療治療后病情可改善，但多次化療患者容易產生耐藥性，疾病惡化發展為難治性骨髓瘤。自體造血干細胞移植操作雖然可以提高患者生存率，但多數患者因年齡大，病情容易復發，影響二次移植效果。隨著硼替佐米新藥的臨床應用，多發性骨髓瘤患者的生存率提高。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，可作用于腫瘤細胞生長的多條信號轉導途徑，包括細胞周期調控、細胞凋亡、細胞黏附、轉錄和血管生成等，2003年被美國FDA批準用于多發性骨髓瘤的治療，2008年被批準為多發性骨髓瘤的I類藥物[2-3]。硼替佐米的不良事件主要有虛弱（包括疲勞、不適和乏力）、惡心、食欲下降、腹瀉、血小板減少周圍神經病（peripheral neuropathy，PN）等。現作為MM化療的主要藥物，硼替佐米的療效確切本研究比較對照組與觀察組療效與不良事件的差異，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料

分析對象153例多發性骨髓瘤患者，研究時間為2015年1月—2018年3月，其中可追溯病例71例，依據中國多發性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）[4]標準進行診斷和分期。根據治療的方法不同分組：對照組32例，男16例，女16例，年齡40～89歲，平均（64.5±24.5）歲；觀察組39例，男20例，女19例，年齡42～88歲，平均（64.4±24.1）歲。兩組基線資料進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方案

對照組采用傳統化療方案，第1～4天給予患者長春新堿，靜脈滴注，每天0.4 mg；阿霉素，靜脈滴注，每天10 mg；地塞米松，口服，每天40 mg；第9～12天、17～20天，給予地塞米松，口服，每天40 mg/d；第1～21天，口服沙利度胺藥物，每天100～200 mg/d。連續28天為1個療程，共治療4個療程。

觀察組分別于第1、4、8天給予國產硼替佐米，實施皮下注射或靜脈注射，1.3 mg/m2；第 1～ 2、4～ 5、8～ 9、11～12天予以地塞米松，靜脈注射，每天20 mg；第1～21天沙利度胺，口服，每天200 mg，連續28天為1個療程，共治療4個療程。

1.3 療效評價

（1）參考2016年國際骨髓工作組（international myeloma working group，IMWG）制訂的統一療效標準[5]，分為五級評分標準：完全緩解（CR）：免疫固定電泳顯示為陰性，骨髓中漿細胞＜5%，軟組織漿細胞瘤檢查徹底消失；部分緩解（CR）：血中M蛋白下降＞90%；輕微緩解（PR）：血中M蛋白下降＞50%；疾病穩定（SD）：血腫M蛋白下降＜25%；疾病進展（PD）：血中M蛋白無下降，甚至升高。總有效率＝（CR+PR+MP）例數/病例總數×100%。（2）血液指標。分別于化療前后測定血紅蛋白、血清單克隆蛋白（M蛋白）、骨髓瘤細胞比例、β2微球蛋白（β2-MG）。（3）骨代謝調節因子水平。于早晨取患者4 mL外周靜脈血，離心處理后取血清，使用酶聯免疫吸附試驗測定核因子κB受體活化因子配體（RANKL）、酒石酸酸性磷酸酶及堿性磷酸酶水平（TRACP-5b）水平。分別于化療前后4個療程測定。（4）同時按照2006年國際癌組織毒性評分系統（CTCAE Version3.0）判斷不良反應。

1.4 數據統計

以SPSS 19.0統計學軟件分析。計數資料以（%）表示，并實施χ2檢驗；計量資料以（x-±s）表示，實施t檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與觀察組療效對比

組間總有效率（87.18%）、（62.50%）對比差異具有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效[例（%）]

2.2 血液指標比較

化療前，觀察組、對照組血液指標經統計學比較差異無統計學意義（P＞0.05），化療后，觀察組各項血液指標均優于對照組（P＜0.05），詳見表2。

表2 血液指標比較（±s）

表2 血液指標比較（±s）

組別 例數 血紅蛋白（g/L） 血清M蛋白（%） 骨髓瘤細胞（%） β2-MG（mg/L）化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療后 化療前 化療后觀察組 39 70.42±7.16 94.38±9.54 48.83±5.05 20.14±2.16 32.67±3.45 5.80±0.71 7.27±0.76 2.19±0.22對照組 32 70.40±7.21 89.10±9.14 48.85±5.11 31.28±3.44 32.68±3.46 12.93±1.45 7.29±0.77 4.03±0.48 t 值 - 0.012 2.364 0.017 16.632 0.012 27.039 0.110 21.382 P值 - 0.991 0.021 0.987 0.000 0.990 0.000 0.913 0.000

2.3 骨代謝調節因子水平比較

化療前后組間骨代謝調節因子水平對比，詳見表3。

表3 骨代謝調節因子水平對比（ x-±s）

2.4 不良事件比較

兩組乏力、食欲下降、腹瀉、血小板減少的不良事件比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組周圍神經炎的發生率為38.46%，高于對照組的15.63%（P＜0.05）。見表4。

表4 不良事件對比分析[例（%）]

3 討論

MM是臨床上典型的異常漿細胞惡性增殖性疾病，尚未發現根治MM的有效方法，硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，其作用機制：抑制蛋白酶體功能，抑制血管生成殺傷MM細胞、誘導細胞凋亡，并作用于骨髓微環境，并對MM細胞黏附產生干擾性，調節細胞因子生成，從而達到逆轉MM細胞對化療方案的耐藥性[6-7]。2003年被美國FDA批準用于多發性骨髓瘤的治療，2008年被批準為多發性骨髓瘤的I類藥物[8-9]。廣泛應用于多發性骨髓瘤的初治、難治/復發、維持治療及干細胞移植前的預處理治療，目前多發性骨髓瘤患者應用含硼替佐米方案以三藥聯合方案為主，如硼替佐米及沙利度胺聯合地塞米松方案（VTD），硼替佐米及來那度胺聯合地塞米松方案（VRD）、硼替佐米及環磷酰胺聯合地塞米松方案（VCD），并且研究表明包含蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑的三藥聯合方案能獲得更好的療效以及延長患者的PFS[10-11]。數據顯示，含有硼替佐米的化療療效優于傳統藥物。本文研究結果顯示，觀察組總有效率為87.18%，與對照組的62.50%相比差異有統計學意義（P＜0.05）；化療前，兩組患者血液指標、骨代謝調節因子水平經統計學比較差異無統計學意義（P＞0.05），化療后，觀察組各項血液指標、骨代謝調節因子水平均優于對照組（P＜0.05）。即說明了國產硼替佐米作為我國自主生產的蛋白酶體抑制劑可遏制病情進展，可在一定程度上對骨破壞、骨髓瘤破骨細胞分化形成抑制作用，促進骨形成，減少骨吸收，有利于骨功能恢復，改善機體血液內環境。硼替佐米的不良事件主要有虛弱（包括疲勞、不適和乏力）、惡心、食欲下降、腹瀉、血小板減少周圍神經病（peripheral neuropathy，PN）等[10-12]。本研究顯示，兩組患者不良事件中乏力、食欲下降、腹瀉、血小板減少比較差異無統計學意義（P＞0.05），而觀察組圍神經炎的發生率高于對照組（P＜0.05）。可能與硼替佐米抑制NF-kB信號通路，形成上調促進凋亡蛋白Noxa、下調抗凋亡靶基因，進而遏制神經營養蛋白合成，神經元細胞進一步凋亡有關。

國產硼替佐米作為我國自主生產的治療MM用藥，其療效可與進口藥物等同，但患者用藥費用較進口藥物節省較多，而治療的不良事件發生比例未見升高，證明國產硼替佐米可有效替代進口藥物應用于臨床MM患者的治療。