藥物動力學單室模型靜滴給藥的模擬實驗設計及應用

張哲銘 趙凱悅 何朝星 常延超 王曉暉 杜青

[摘? ? ? ? ? ?要]? 設計了藥物動力學單室模型靜滴給藥的模擬實驗，并通過實際應用對裝置進行驗證。結果表明實驗設計合理，理論值和實驗值相符合。所用儀器價格便宜，組裝簡單，便于學生操作。通過實驗學生可以更好地掌握靜滴給藥的原理和計算，教學效果良好。

[關? ? 鍵? ?詞]? 單室模型;靜滴給藥;模擬實驗;消除速率常數(shù);穩(wěn)態(tài)血藥濃度;達穩(wěn)態(tài)分數(shù)

[中圖分類號]? R452? ? ? ? ? ? ? ? ?[文獻標志碼]? A? ? ? ? ? ? ? [文章編號]? 2096-0603（2021）20-0086-02

藥物動力學是應用動力學原理與數(shù)學處理方法，研究藥物通過各種途徑進入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程中“量-時”變化規(guī)律的學科[1]，是本科藥學專業(yè)的重要課程，對于學生今后從事包括科研在內(nèi)的藥學相關工作，尤其是開展藥物臨床研究和治療藥物監(jiān)測等，均具有十分重要的作用[2]。藥動學實驗課難度大、學時長、花費高，因此選擇實驗項目時既要考慮開設項目的重要性，也要兼顧可行性及教學成本[3]。本文設計了一個能夠模擬單室模型靜滴給藥的實驗，通過實際操作可以使學生更好地理解靜滴給藥后體內(nèi)藥量變化過程，掌握靜滴給藥的藥動學理論和有關計算。

一、實驗原理與裝置

靜脈滴注（輸液）是臨床上常用的一種治療方式，是將藥液以恒定速率持續(xù)向靜脈內(nèi)給藥。在滴注時間內(nèi)體內(nèi)同時存在兩個過程，即藥量增加過程和藥物消除過程，當藥物停止滴注后，體內(nèi)只存在消除過程。

單室模型靜滴給藥模擬實驗的裝置如圖1所示：

圖1中，抽濾瓶A用于模擬單室模型（體循環(huán)）、蠕動泵B和蠕動泵C分別將水（模擬血液）和酚紅溶液（模擬藥液）以恒速泵入抽濾瓶，在磁力攪拌器的作用下，抽濾瓶中的轉子將水和酚紅溶液混合均勻。隨著水的不斷加入，液體從與抽濾瓶側口相連的T型玻璃管流出，表示藥物從體內(nèi)排泄出去，T型管的一端為腎排泄途徑，另一端為非腎排泄途徑。

二、儀器與試藥

HL-4蠕動泵（上海滬西分析儀器有限公司）、JB-2磁力攪拌器（上海雷磁新涇儀器公司）、T6紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限公司）、250 mL抽濾瓶、T型管。

50μg/mL、100μg/mL酚紅溶液，0.2 mol/L NaOH溶液。

三、實驗方法

（一）標準曲線的制備[4]

配制濃度為100 μg/mL的酚紅標準溶液，精密吸取0.2、2.5、5.0、7.5、12.5和17.0mL至50mL量瓶中，加蒸餾水至刻度，搖勻。再精密吸取上述系列標準溶液0.5 mL，加0.2 mol/L NaOH溶液5mL，混勻。于紫外分光光度計555 nm處測定酚紅的吸收度（0.2 mol/L NaOH溶液為空白液）。以濃度C對吸收度A進行線性回歸，得標準曲線方程為：A=0.0162C+0.0016（R2=0.99996）。

（二）實驗操作

按圖1組裝好儀器，置磁力攪拌器上，開啟蠕動泵B，將蒸餾水以7mL/min的流速泵入抽濾瓶，直至水從抽濾瓶的側口流出，達到動態(tài)平衡后開啟蠕動泵C，將模擬藥物的酚紅溶液（濃度分別為50 μg/mL、100 μg/mL）以3.6 mL/min的流速泵入瓶中，開始計時為0min，以后每隔10 min從抽濾瓶中取樣0.5mL，測定靜滴過程中的血藥濃度，至120 min時將酚紅溶液換成蒸餾水表示停止靜滴。繼續(xù)每隔10 min取樣0.5 mL，測定靜滴停止后的血藥濃度，直至190 min結束。實驗完畢，將抽濾瓶中的液體倒入量筒中，記錄總體積等于362 mL，此為表觀分布容積V。

各時間點取出的樣品按照（一）下面的方法測定酚紅吸收度，代入標準曲線方程，計算相應的酚紅濃度。

四、實驗結果

靜滴給藥不同時間血藥濃度的曲線圖見圖2。

圖2中的靜滴速率k0=靜滴速度×酚紅濃度，即分別為180 μg/min和360 μg/min。由圖2可見，靜滴給藥初期，血藥濃度迅速升高，k0越大，濃度越高。隨著靜滴時間延長，血藥濃度上升的速度逐漸減慢，趨于一個恒定濃度。120 min時停止給藥后，血藥濃度隨之下降。

根據(jù)圖2的藥時曲線數(shù)據(jù)可以進行如下計算[5]：

1.以停藥后血藥濃度的對數(shù)lnC對時間t作圖，得一直線方程，由方程的斜率可以求出消除速率常數(shù)k和消除半衰期t1/2（t1/2=0.693/k）。

2.當靜滴時間趨于無窮大時的血藥濃度為穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，可根據(jù)消除速率常數(shù)k、表觀分布容積V和靜滴速率k0，由公式Css=k0/kV計算。

3.靜滴結束前，任意時間t的血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比值為達穩(wěn)態(tài)分數(shù)fss，可由公式fss=1-e-kt計算。

靜滴給藥實驗結果見下表。

由藥動學理論可知，靜滴速率只影響穩(wěn)態(tài)血藥濃度而不影響消除速率常數(shù)和達穩(wěn)態(tài)分數(shù)。上表顯示靜滴速率增加1倍，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也相應增加1倍，但消除速率常數(shù)和達穩(wěn)態(tài)分數(shù)基本不變，實驗與理論相符。以180 mg/min和360 mg/min兩種靜滴速率給藥，在120 min時的實測血藥濃度分別是15.58 μg/mL和32.49 μg/mL，與Css的比值為實際的達穩(wěn)態(tài)分數(shù)，分別是97.13%和98.01%，與上表中fss的理論值非常接近。