鈣通道阻滯劑中毒治療進展

劉麗英，董雪松

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院急診科,沈陽 110001)

鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCBs)又稱鈣拮抗劑，是一類能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細胞內(nèi)，從而降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制Ca2+所調(diào)節(jié)的細胞功能的藥物。目前CCBs在臨床上的大量應(yīng)用導致相應(yīng)的中毒事件頻發(fā)。2016年美國中毒控制中心毒物檢測系統(tǒng)報道了9 650例CCBs應(yīng)用過量事件，其中50%的患者在醫(yī)院接受了治療[1]。我國成人高血壓患病率為27.9%，患者人數(shù)達3.8億[2]，其中使用CCBs藥物治療的患者約為1.5億，推測CCBs中毒患者并不少見。大多數(shù)CCBs中毒患者臨床癥狀輕微，但嚴重中毒患者死亡率較高。2019年美國中毒控制中心報道危及生命的藥物中毒事件中CCBs占4.62%[3]。然而，我國有關(guān)CCBs中毒救治方案的文獻報道較少[4-5]。其中，既往治療方案中推薦的方法為胰高血糖素，其為非常用藥物，臨床上較難實施。近年來，CCBs中毒救治方法研究取得了較大進展，對個別藥物(如胰高血糖素)的療效也重新進行了評價[5-6]。現(xiàn)就CCBs中毒治療的研究進展進行綜述。

1 CCBs藥理毒理作用

CCBs從藥理學上主要分為三類：二氫吡啶類(包括硝苯地平、氨氯地平)、苯烷胺類(如維拉帕米)、苯噻氮類(如地爾硫)[7]。二氫砒啶類CCBs主要作用于血管平滑肌細胞，對心肌細胞作用較弱，因此適用于高血壓的治療。非二氫砒啶類CCBs對心肌細胞有較強的親和力，臨床上主要用于心絞痛和心律失常的治療。CCBs阻斷血管細胞Ca2+通道后可使血管平滑肌舒張，收縮壓降低和冠狀動脈血流增加；通過阻斷心肌細胞膜上的L型電壓依賴性Ca2+通道，抑制細胞外Ca2+內(nèi)流，進而減弱心肌收縮力、降低心率、竇房結(jié)自律性和傳導性。

口服CCBs可從胃腸道快速吸收，1～2 h達到血藥峰濃度。但有些CCBs(如氨氯地平)和緩釋劑型藥物吸收較緩慢，6～12 h才能達到血藥峰濃度。CCBs過量時其緩釋劑型的達峰濃度可能達到24 h[8]。由于肝臟的首過效應(yīng)，大部分CCBs的生物利用率較低。CCBs在體內(nèi)具有蛋白結(jié)合率高和表觀分布容積大的特點。另外，CCBs過量時體內(nèi)代謝的半衰期也明顯增加[8]。

CCBs過量所致的心血管毒性在很大程度上是藥理作用的延伸。一般情況下，非二氫吡啶類CCBs(如地爾硫和維拉帕米)過量使用可引起嚴重的低血壓和心動過緩，并導致心臟傳導系統(tǒng)出現(xiàn)傳導障礙而加重[9-10]。而二氫吡啶類CCBs過量服用后易產(chǎn)生明顯的低血壓并伴反射性心動過速[11]。然而，在嚴重中毒病例中，CCBs對心臟和周圍血管效應(yīng)的選擇性降低，心血管效應(yīng)難以預測，患者可能在早期無癥狀，但隨后可迅速惡化為嚴重和難治性休克[12]。

CCBs過量所致的其他毒性包括意識受損和癲癇發(fā)作，可能繼發(fā)于中樞神經(jīng)灌注不足[13]。此外，CCBs還可能抑制心血管系統(tǒng)之外的Ca2+通道。阻滯胰島β細胞Ca2+通道可減少胰島素釋放，最終導致高血糖[14]。線粒體Ca2+內(nèi)流被阻斷導致丙酮酸脫氫酶活性下降，乳酸酸中毒程度加重[15]。心源性肺水腫可能由于心功能抑制后肺血管擴張導致肺毛細血管靜水壓力增加，非心源性肺水腫可能由于容量復蘇時液體使用過多所致[16-17]。難治性休克和心搏驟停可能最終導致患者死亡。其他罕見的毒性包括腸梗死和腸梗阻[18-19]。

2 治療措施及進展

2.1一般處理 患者來診后的病史問詢應(yīng)包括CCBs的成分、劑型、劑量、攝入時間以及是否同時攝入其他藥物(如β受體阻滯劑)以及患者的基礎(chǔ)疾病。其中，β受體阻滯劑與CCBs的藥理作用相似，可顯著增強CCBs的毒理效應(yīng)。老年和有心臟基礎(chǔ)疾病者對CCBs的毒性更敏感。輔助檢查應(yīng)包括血氣分析、血離子、血糖和腎功能。普通生化實驗室不能完成血液中CCBs藥物濃度檢測，而且其藥物濃度的高低通常與臨床表現(xiàn)并不一致，因此臨床治療中并不要求必須檢測CCBs藥物濃度[11]。

對攝入潛在中毒劑量的普通劑型CCBs的無癥狀患者，應(yīng)在醫(yī)院觀察12 h；如果攝入緩釋或控釋劑型，則應(yīng)在醫(yī)院觀察24 h[11]。中度或重度中毒患者有時病情會迅速惡化，需要密切監(jiān)測包括心電圖監(jiān)測在內(nèi)的生命體征[6]。

2.2毒物的清除 清除毒物和防止毒物的進一步吸收是中毒治療的基本原則。對于CCBs中毒患者可采用以下措施清除胃腸道內(nèi)的毒物：①攝入毒物未超過1 h，可以考慮洗胃及使用活性炭。活性炭推薦使用劑量為 1 g/kg。由于CCBs可導致胃蠕動緩慢，胃排空速度減慢，超過1 h使用活性炭也可能受益。因患者的病情可能快速惡化，增加誤吸的風險，因此不推薦催吐。②使用聚乙二醇電解質(zhì)混合劑進行腸道清潔[20]。但有專家認為洗胃在急性口服藥物中毒中的價值有限，不推薦使用[21]。在意識受損的患者中，洗胃、給予活性炭和瀉藥等措施應(yīng)在進行氣道保護的前提下進行。CCBs具有蛋白結(jié)合率高和表觀分布容積大的特點，血液透析和血液灌流無效[7,20]。體外白蛋白透析結(jié)合分子吸收能有效地去除循環(huán)中的蛋白結(jié)合毒素，可以考慮作為傳統(tǒng)對癥治療失敗的補救措施[22]。然而，這種搶救方法并不適合在基層醫(yī)院使用，且缺乏大量應(yīng)用經(jīng)驗，其療效仍存在爭議。

2.3鈣鹽 靜脈注射大劑量鈣劑可以增大細胞內(nèi)外Ca2+濃度差，部分抵消CCBs的鈣通道阻滯效應(yīng)，增加Ca2+內(nèi)流，進而改善血管收縮性和高血壓。動物實驗證實，使用鈣劑可改善中毒癥狀，降低死亡率[23-24]。目前推薦鈣鹽作為CCBs中毒的一線治療藥物。成年人常采用10%氯化鈣給藥方案：每10～20分鐘10～20 mL(1～2 g)或0.2～0.4 mL/(kg·h)靜脈注射；當給予10%葡糖酸鈣時，常用的劑量方案為每10～20分鐘30～60 mL(3～6 g)或0.6～1.2 mL/(kg·h)靜脈注射[6]。使用鈣劑治療時需要監(jiān)測血清游離鈣水平，治療期間血鈣濃度最高可達參考范圍上限的2倍。其他注意事項還包括禁止鈣劑與碳酸氫鈉聯(lián)合輸注，因為兩者混合會形成沉淀；常規(guī)進行心電圖監(jiān)測，以監(jiān)測鈣劑誘發(fā)危及生命的室性心律失常和傳導異常；當懷疑CCBs與地高辛合用時，不能應(yīng)用鈣劑，因為可能加重地高辛的毒性[11]；對重度CCB中毒患者單一鈣劑不能持續(xù)改善血流動力學，必須與其他藥物聯(lián)用。

2.4大劑量胰島素 目前大劑量胰島素是治療CCBs中毒的一線用藥，推薦盡早使用。胰島素的治療效果在給藥15～60 min后出現(xiàn)，對懷疑攝入大量CCBs的患者即使未表現(xiàn)出血壓下降，也應(yīng)及時給予胰島素治療。病例研究和動物實驗均證實，大劑量胰島素可改善CCBs中毒時的心肌收縮力和血管收縮性，提高血壓和生存率[25-28]。大劑量胰島素治療作用的機制包括：①大劑量胰島素可直接增強心肌收縮作用[27-28]。②健康的心肌利用非酯化脂肪酸作為主要能量源，但在休克狀態(tài)下，葡萄糖是心肌能量底物的首選。大劑量胰島素可增強休克狀態(tài)下心臟的新陳代謝，通過促進心肌葡萄糖攝取，增加心肌代謝和心肌收縮力[29]。③補充胰島素以克服CCBs中毒導致的低胰島素血癥。推薦給藥方法：常規(guī)胰島素1 U/kg靜脈推注，持續(xù)以0.5～1 U/(kg·h)靜脈輸注，根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。對于已經(jīng)使用大劑量血管活性藥物維持循環(huán)的頑固性休克患者，胰島素可增加至10 U/(kg·h)[6]。使用大劑量胰島素可能導致低血糖，使用時前4 h應(yīng)每30分鐘檢測1次血糖，以后每小時檢測1次，同時靜脈輸注葡萄糖維持血糖。該療法的其他治療不良反應(yīng)包括低血鉀和容量負荷過重，需要密切監(jiān)測并做出相應(yīng)處理。

2.5靜脈注射脂肪乳劑 脂肪乳劑不僅可作為營養(yǎng)藥物，還可用于脂溶性藥物中毒的輔助治療。脂肪乳劑已被推薦作為一種親脂性局部麻醉劑、藥物和化學制劑中毒的搶救治療藥物。盡管不是所有的CCBs中毒均能從脂肪乳劑治療中受益，但嚴重中毒患者顯示有確切的治療效果。2016年成人CCBs中毒國際專家共識推薦在一線治療措施反應(yīng)不佳、頑固性休克及心搏驟停的患者中使用[6]。其治療機制包括：①“脂肪沉淀”，脂質(zhì)將親脂性藥物包裹使其沉淀在血管內(nèi)間隙，減少血液中的藥物濃度，導致體內(nèi)藥物重新分布，使藥物從靶組織中分離重新進入血液，減少親脂性藥物與受體的作用[30]；②“直接作用”，脂肪乳劑直接作用于心肌，提供代謝能量以改善心功能。脂肪乳劑還能通過增加心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度發(fā)揮正性肌力作用[31]。脂肪乳劑在臨床上常作為營養(yǎng)支持藥物應(yīng)用。脂肪乳劑安全性好，罕見不良反應(yīng)包括脂肪栓塞、感染和急性呼吸窘迫綜合征等。推薦使用劑量：20%脂質(zhì)乳劑1.5 mL/kg快速靜脈注射，可重復1次，以達到臨床癥狀穩(wěn)定，然后0.25 mL/(kg·min)靜脈輸注，持續(xù)30～60 min。美國食品藥品管理局規(guī)定了20%脂質(zhì)乳劑每24小時最高給藥劑量為12.5 mL/kg[32]。

2.6血管收縮藥 CCBs中毒導致的低血壓和休克是患者死亡的主要原因。液體復蘇是治療低血壓和休克的一線措施。患者首先輸注10～20 mL/kg晶體液10～15 min，如果存在治療反應(yīng)則持續(xù)進行[6]。兒茶酚胺類藥物可提高患者心率和血壓，增加全身血管阻力，糾正CCBs中毒導致的低血壓。嚴重CCBs中毒導致的休克往往需要同時大劑量使用多種血管收縮藥物。出現(xiàn)分布性休克時應(yīng)優(yōu)先使用去甲腎上腺素，其機制為通過增強α1受體激動作用增加外周血管阻力，同時通過β1受體的作用增強心肌收縮，提高心率。腎上腺素直接興奮腎上腺素能α和β受體，也可以作為抗休克藥物[12]。研究表明，CCBs中毒患者對多巴胺升壓作用的個體反應(yīng)差異較大，因此不推薦應(yīng)用[33-35]；在CCBs中毒動物模型中，單獨使用血管升壓素抗休克可降低實驗動物的存活率，臨床實踐中單獨使用血管升壓素也未能證實其抗休克的有效性[36-37]，因此不推薦單獨使用。兒茶酚胺類藥物異丙腎上腺素和多巴酚丁胺雖然能激動心臟的β1腎上腺素能受體，加強心肌收縮力并增加心率，但可能同時激動血管平滑肌β2腎上腺素能受體，使外周血管阻力降低從而加重低血壓，在CCBs中毒出現(xiàn)低血壓和休克時應(yīng)慎用[11]。

2.7阿托品和心臟起搏治療 CCBs中毒所致的心動過緩和傳導阻滯可以使用阿托品治療。阿托品為阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥，能解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，增加心率。阿托品除可以改善臨床癥狀外，還具有成本低廉、臨床容易實施等優(yōu)點。其缺點是抑制胃腸蠕動，促進毒物的吸收。推薦給藥方案：阿托品0.5 mg每3～5分鐘重復給藥[6]。但存在嚴重心動過緩或高度房室傳導阻滯的患者阿托品可能無明顯效果。過量使用阿托品可能導致阿托品中毒，因此本藥達到最大治療劑量后治療效果仍不明顯時，需要考慮使用其他方法增加心率。安置心臟起搏器可能通過增加患者的心率和心排血量改善血流動力學。首先采取簡單易行的經(jīng)皮起搏方式，如果經(jīng)皮起搏有效，則在臨床合適的時機安置經(jīng)靜脈起搏器[6]。

2.8其他治療 靜脈-動脈體外膜氧合具有氣體交換和血流動力學支持作用，在有條件的醫(yī)療中心可以作為CCBs中毒患者出現(xiàn)心源性休克或混合型休克的常規(guī)治療無效的補救方案[38]。靜脈-動脈體外膜氧合治療的缺點包括存在血栓形成、出血、感染和肢體缺血壞死的風險。有學者提出應(yīng)用磷酸二酯酶抑制劑(如氨力農(nóng))、鈣增敏劑(左西孟旦)和亞甲藍等藥物治療CCBs中毒患者[39]。但上述治療方法有效性和安全性的臨床資料較少，尚需要進一步研究完善。胰高血糖素曾被認為是治療CCBs中毒的主要藥物，其機制為通過增加心肌細胞的cAMP產(chǎn)生發(fā)揮正性肌力和正性頻率作用[9]。但臨床報道胰高血糖素治療CCBs的中毒效果不一致，且使用初期有嘔吐等不良反應(yīng)，患者誤吸風險增加，目前不推薦使用[6]。

3 小 結(jié)

隨著對CCBs中毒的毒理認識的不斷深入，救治方案也不斷更新。既往認為有效的胰高血糖素治療目前已不被推薦使用。藥物治療從僅應(yīng)用鈣劑、血管收縮劑到目前補充了靜脈注射大劑量胰島素、脂肪乳劑等方案。加之心臟起搏器和靜脈-動脈體外膜氧合等物理治療手段的多樣化，使CCBs中毒患者臨床療效不斷提高。磷酸二酯酶抑制劑(如氨力農(nóng))、鈣增敏劑(左西孟旦)等新藥物也被提出，但其療效尚需要進一步研究評價。隨著研究的深入及治療方法的不斷更新，中重度CCBs中毒患者的預后將有所改善。