原發胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床預后因素分析

代冠榮，夏瑞祥，劉沁華

原發性胃腸道非霍奇金淋巴瘤(primary gastrointestinal non-Hodgkin lymphoma,PGIL-NHL)是結外淋巴瘤中最常見的類型之一，占結外淋巴瘤的30%～40%；據報道，彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是最常見的組織學亞型，同時是一種異質性高、侵襲性強的疾病，嚴重威脅患者健康及生命安全。鑒于胃腸道淋巴瘤與幽門螺桿菌感染、炎癥性腸病和自身免疫性疾病等相關，原發胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤(primary gastrointestinal diffuse large B cell lymphoma，PGI-DLBCL)被認為是一種獨特的疾病，它們的診斷、評估、管理和預后不同于淋巴結來源的DLBCL。本研究回顧性分析收集的126例PGI-DLBCL患者臨床資料，隨訪患者治療后生存狀況，探討影響PGI-DLBCL患者預后的相關因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年7月—2019年8月安徽醫科大學第一附屬醫院及安徽省立醫院收治的126例初診PGI-DLBCL患者的臨床資料，包括人口統計學資料(性別、年齡)；臨床指標(發病部位、病理亞型、B組癥狀、Ann Arbor 分期、NCCN-IPI評分、中期療效評估、治療方式)；實驗室指標[(血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、淋巴細胞百分比(lymphocyte percentage，LYN%)、白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白、乳酸氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β微球蛋白、糞便隱血試驗、B細胞淋巴瘤/白血病2 (B-cell lymphoma/leukaemia 2，BCL-2)蛋白、B細胞淋巴瘤/白血病6 (B-cell lymphoma/leukaemia 6，BCL-6)蛋白)]及死亡原因等情況。入選的126例患者采用4種治療方式：① 免疫化療(聯合利妥昔單抗)；② 單純化療；③ 手術+免疫化療；④ 手術+單純化療。

1.2 納入排除標準

納入標準：① 根據WHO 的DLBCL診斷標準，病理明確診斷DLBCL；②影像學或手術明確原發灶為胃腸道；③ 治療方式為化療±手術(化療4次及以上)。排除標準：① 合并其他惡性腫瘤或嚴重心、肝、腎、肺疾病；② 病例資料不完整；③ 其他部位DLBCL累及胃腸道。

1.3 療效評價方式

療效評價分為總生存期(overall survival，OS)及中期療效評價。OS為患者第1次入院病理確診時間至末次隨訪結束或死亡的時間間隔。以病理確診之日開始計算生存期，對所有患者以電話 、門診 、住院等方式隨訪至2020年8月。中期療效評價不佳定義為化療2～4周期后影像學評估為穩定(stable disease，SD)和進展(progression disease，PD)，主要根據PET-CT和CT掃描結果判定。療效評價根據WHO評價標準，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、SD和PD。

1.4 統計學處理

應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，將可能影響預后的單因素采用 Kaplan-Meier法分析，組間比較用 Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型進行分析，

P

<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

126例患者均經手術或內鏡活檢明確病理性質，均行骨髓穿刺檢查；男性65例，女性61例；年齡15～82歲，中位發病年齡56歲；胃來源患者臨床表現主要為上腹部疼痛、飽脹不適、反胃燒心、納差、黑便；腸來源患者主要表現為下腹脹痛、腹部包塊、不完全性腸梗阻、血便。根據Ann Arbor分期Ⅰ、Ⅱ期70 例，Ⅲ、Ⅳ期56 例；NCCN-IPI評分<4分 87例，≥4分 39例；B組癥狀59例；39例患者LDH升高；64例患者β微球蛋白升高；67例患者ALB降低；35例患者糞便隱血試驗陽性；74例患者合并貧血；14例患者伴有乙肝表面抗原陽性，均行抗病毒治療；36例患者行EB病毒(EB virus，EBV)檢測，其中EBV-DNA陽性12例。

2.2 病理特點

所有患者CD20均為陽性表達；根據Hans分型，126例PGI-DLBCL患者中，生發中心來源59例，非生發中心來源58例，另有9例患者因缺乏完整免疫組化結果暫不能分型；免疫組化結果顯示：93例患者中BCL-2陽性表達有66例，占71.0%；108例患者中BCL-6陽性表達88例，占81.5%；51例患者中MYC陽性44例，占86.3%；其中MYC≥40%患者14例，占27.5%；71例患者中CD5陽性3例，占4.2%(經病理復核后)；118例患者中Ki-67高表達(>50%)112例，94.9%。

2.3 生存情況

截至2020年8月20日，126例PGI-DLBCL患者，隨訪時間3～108個月，中位隨訪時間28.5個月；126例患者中，1、3、5累積生存率分別為90.5%、87.0%、82.6%；死亡22例，占17.5%，20例死亡原因為疾病進展或復發，2例死亡因治療過程中嚴重肺部感染導致呼吸衰竭死亡，均無其他臟器基礎疾病影響(死亡原因經過電話隨訪或既往病歷回顧)。

2.4 影響PGI-DLBCL預后的單因素分析

將126例PGI-DLBCL患者的人口統計學資料、臨床指標、實驗室指標納入單因素分析，以患者死亡為終點事件，評價各指標對PGI-DLBCL患者預后價值。結果顯示年齡、Ann Arbor分期、NCCN IPI評分、中期療效評價、中度貧血、LDH、ALB、前白蛋白、糞便隱血試驗、β微球蛋白及LYN%均為影響PGI-DLBCL預后不良的單因素。見表1、2，圖1。

表1 126例PGI-DLBCL患者臨床資料的生存分析

圖1 126例PGI-DLBCL患者預后單因素生存分析圖A：中期療效評估；B、C：Hb水平；D：Ann Arbor分期；E：血清LDH水平；F：前白蛋白水平

2.5 影響PGI-DLBCL預后的多因素分析

將單因素分析中有統計學價值的因素納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結果顯示：貧血、前白蛋白降低、中期療效不佳為影響PGI-DLBCL預后不良的獨立因素。見表3。

表3 127例PGI-DLBCL患者生存情況Cox多因素回歸分析

3 討論

PGI-DLBCL是一種高度惡性的胃腸道腫瘤，高發人群為中老年人，本研究中納入的126例患者，發病中位年齡56歲。本研究結果示患者年齡、Ann Arbor分期、NCCN IPI評分、LDH、ALB、糞便隱血試驗、β微球蛋白等均與患者預后相關，與毛蕾 等研究一致。貧血、前白蛋白降低、中期療效評估不佳為PGI-DLBCL的獨立預后影響因素。有研究報道貧血是淋巴瘤預后不良的重要因素，其發生機制尚不明確，包括自身免疫性溶血、骨髓累及和炎癥因子的作用等。本研究中，貧血是PGI-DLBCL患者的獨立預后指標。同時從表2中發現貧血程度與預后相關性具有差異，此與臨床觀察具有一致性。有研究表明DLBCL患者貧血發生率為39.0%，本研究中PGI-DLBCL患者貧血發生率為58.7%，較既往研究中DLBCL貧血發生率稍高。PGI-DLBCL患者貧血發生率升高原因可能為腫瘤首發侵襲胃腸道黏膜引起消化道出血及影響營養物質消化吸收。貧血影響身體機能及生活質量，降低患者治療耐受性，可能是其影響預后的重要原因。

表2 126例PGI-DLBCL患者實驗室指標的生存分析

ALB是最常用的營養測量指標，生物半衰期長達20 d，其臨床應用受限于它不能識別營養狀態的短期改變。血清前白蛋白是一種由肝臟合成同源四聚體蛋白，半衰期2 d，被認為反映了全身氮代謝狀態和快速轉換蛋白的代謝氮庫，是蛋白水平變化的早期指標，能夠早期發現患者的營養狀況變化以及對疾病治療后反應，與羅靜 等研究一致表明前白蛋白在早期預后評估中敏感性及指向意義較ALB有明顯優勢。中期療效評估主要基于影像學方法的進步，尤其是PET-CT檢查不僅使DLBCL的檢查和分期得到了改善，而且可以早期高效評估腫瘤對于治療反應的敏感性。本組數據中，中期療效評價不佳患者預后相對較差，這與云莎 等研究一致，期待通過中期評估及時更換或強化治療方案延長患者的OS。

PGI-DLBCL臨床表現無特異性，多為腹痛、腹部不適等常見的胃腸道癥狀，極易與其他胃腸道腫瘤混淆。內鏡技術發展使得胃腸道腫瘤確診不再單純依靠手術，內鏡獲取病理相對無創高效。針對于PGI-DLBCL患者，內鏡診斷減少手術發生率，避免器官切除后遠期并發癥及對患者生活質量的影響。近年來超聲內鏡的優勢凸顯，診斷準確性及敏感性得到提高，尤其對于早期局限病灶；在判斷病灶浸潤深度及區域淋巴結轉移方面具有明顯優勢，可以達到手術分期的效果；有研究表明精準的臨床分期有利于醫生選擇有針對性的治療方案。本組數據中僅7例患者通過超聲內鏡明確病情，普及率低。目前PGI-DLBCL患者首選治療方式為免疫化療，部分患者可長期生存；臨床分型高危或復發難治患者預后相對較差。Song et al研究表明，程序性死亡受體配體1(programmed death receptor ligand 1，PD-L1)在PGI-DLBCL中有不同表達，針對PD-L1表達的免疫治療的發展有望提供更好的臨床結果；同時也有研究表明，干細胞移植能夠改善此類患者預后，此方案目前尚無針對原發胃腸道等空腔臟器的大量臨床研究，具體療效還有待研究。

綜上所述，貧血、低前白蛋白、中期療效評估不佳的是PGI-DLBCL預后不良的獨立因素。與已建立的風險分層工具結合使用，以期在評估PGI-DLBCL患者預后上具有指向意義，今后需要大樣本、多中心隨機對照研究來驗證。