高血壓與ccRCC發生及病理改變的相關性研究

周 睿，李 陽，肖海兵，朱勁松，汪俊虎

腎細胞癌(renal cell carcinoma， RCC)是起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的80% ～ 90%。ccRCC(clear cell-renal cell carcinoma，ccRCC)為腎癌最為常見類型,占比為84%。有報道分析高血壓在我國的35 ～ 75歲人群中發病率是32.5%。高血壓是目前作為腎癌的常見疾病合并危險因素。有研究報道腎癌患者中合并高血壓的患者達65.6%，但高血壓與腎癌的關系仍不能明確，既往研究的推測為腫瘤機械壓迫了血管導致高血壓。該研究通過回顧性分析ccRCC患者的臨床資料及病理資料，了解高血壓在ccRCC患者發病機制以及病理、預后等影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料

將2013年1月—2018年12月就診于安徽醫科大學安慶附屬醫院及安徽醫科大學第一附屬醫院并被診斷為ccRCC的患者為調查對象，經醫院倫理委員會審核通過。納入標準：①年齡≥18歲；②開放或腹腔鏡手術治療；③術后組織標本病理學證實為ccRCC。排除標準：①未手術患者；②術后病理非ccRCC；③術后二次復發或轉移的ccRCC。將調查對象分為高血壓組與非高血壓組。高血壓的標準為：①患者入院時在沒有使用任何降壓藥物治療的基礎上安靜時收縮壓超過140 mmHg和(或)舒張壓大于等于90 mmHg。②患者既往已經確診為高血壓，服用或未服用降壓藥的患者。

本研究ccRCC患者共201例，男112例，女89例；年齡25～85(58±11)歲。分為高血壓組(A組)與非高血壓組(B組)。高血壓組98例，男51例，女47例，年齡41～78(61±9)歲，非高血壓組103例，男61例，女42例，年齡25～85(55±12)歲。

同時納入2018年在安徽醫科大學安慶附屬醫院體檢中心年齡性別相匹配的，按性別年齡的1：5配對的非腫瘤健康體檢者1 005例作為對照組，其中高血壓158例。收集其相應臨床資料。

1.2 觀察指標

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2

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基本資料 年齡、性別、既往疾病(包括糖尿病和高血壓病史)、總膽固醇(totalcholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、尿酸(uric acid，UA)、血糖、血壓、動脈斑塊、臨床分期。

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病理 腎癌的術后病理切片由一名病理科副主任醫師重新閱片并確認其病理類型及特點。腎癌病理分類采用2004年WHO腎細胞癌的病理分類標準，病理分級則采用2016年的WHO/ISUP的核分級標準。

微血管密度(microvascular density，MVD)應用免疫組織化學檢測腫瘤組織中Ⅷ因子相關抗原，確定腫瘤的5個血管最高密度區并在40倍顯微鏡下計數求平均值。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI),陽性判定標準為微血管看見腫瘤細胞，或腫瘤細胞團中見到小動脈的肌膜結構或血管內皮細胞。Ki-67陽性標準：Ki-67 免疫組化染色陽性為細胞核內出現棕黃色顆粒或染成棕褐色。低倍鏡下(×100)下選擇10個有代表性視野，每個視野計數100個腫瘤細胞，計數陽性細胞數占百分比。

2 結果

2.1 腎癌組與對照組的相關臨床資料比較

腎癌患者中高血壓發病率與正常體檢人群的基本資料的年齡均數、男女性別比例、糖尿病的發病率比較差異均無統計學意義，見表1。代謝綜合征生化指標包括TC、TG、LDL、HDL、UA。其中TC≥5.72 mmol/L、TG≥2.25 mmol/L、LDL≥3.6 mmol/L、HDL≤0.91 mmol/L、UA≥428 μmol/L、肥胖BMI≥28.0作為異常。表1顯示腎癌患者中高血壓發病率為48.76%，對照組中高血壓發病率為15.7%，兩者比較差異有統計學意義(

P

<0.05)。單因素分析中肥胖、吸煙、糖尿病在腎癌組發生率較高，差異有統計學意義(

P

<0.05)。應用Logistic回歸模型，單因素分析中對腎癌患病率有明顯影響的因素為自變量，

表1 腎癌與體檢人群高血壓基本資料發病率比較[n(%)]

以腎癌發生為因變量，結果顯示高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙均與腎癌發病風險呈正相關，見表2。

表2 腎癌的發病的危險因素的Logistic回歸分析結果

2.2 腎癌患者中高血壓組與非高血壓組的臨床分期及病理資料比較

腎癌的臨床分期(表3)在高血壓組與非高血壓組的秩和檢驗比較差異有統計學意義。腎癌高血壓組(A組)患者中有73例高血壓病史超過3年，比例為74.5%，CT提示腹主動脈有斑塊的81例，比例為82.7%。腎癌非高血壓組(B組)中CT提示腹主動脈有斑塊的56例，比例是54.4%，2組比較差異有統計學意義。兩組的病理資料比較見表4。2組的核分級比較結果：A組Furman分級≤2級的有72例，占73.5%，2組比較差異有統計學意義。A組統計Ki67百分比≤5%的有71例，B組有87例，2組比較差異有統計學意義。A組MVD(36.01±4.06)與B組MVD(30.08±3.21)

t

檢驗比較，

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=11.43，差異有統計學意義。A組MVI與B組比較，差異無統計學意義。

表3 腎癌的臨床分期秩和檢驗[n(%)]

表4 2組動脈斑塊、核分級、Ki67、MVI比較[n(%)]

3 討論

我國代謝綜合征患病率逐年上升，其中高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病患者數日益增多。代謝綜合征被認為與腎癌存在相關性。既往研究認為糖尿病作為腎癌的獨立危險因素。但二甲雙胍卻能明顯降低腫瘤風險。

高血壓是損害腎功能的第二位主要因素，高血壓組的無動脈硬化腎小球總數及總腎單位低于正常血壓組。高血壓會引起腎小球動脈高壓，腎小動脈硬化、玻璃樣變，腎組織慢性缺血、缺氧性損傷。慢性腎損傷導致干細胞反復增殖修復，易感基因損傷，如VHL 基因突變、缺失或者 VHL 啟動子區高甲基化，同時會導致缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)的聚集，調控腫瘤的惡性表型。低氧可以影響腎臟細胞外泌體中包裹的 miRNA 的表達,誘導轉化生長因子(transforming growth factor β，TGF-β)增加，促進腫瘤的發生和發展。

本研究小樣本顯示腎癌患者的高血壓發病率顯著高于正常人群。既往認為ccRCC的副瘤綜合征導致患者高血壓。但本研究表明腎癌中的高血壓組患者合并高血壓時間超過 3年者占74.5%，超過5年的占62.9%，隨訪只有1例患者術后血壓好轉。單因素分析中高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖在腎癌組中發生率較高，差異有統計學意義。Logistics多元回歸分析中提示糖尿病成為保護性因素，可能與二甲雙胍的效應相關，而高血壓作為腎癌的危險相關因素之一，是代謝綜合征中最為突出的因素。高血壓的暴露時間是動脈斑塊形成的危險因素之一。推論高血壓可能并非是腎癌的臨床表現癥狀，而是參與腎癌發生發展的因素。

表3與表4中腫瘤的臨床分期及病理核分級比較差異有統計學意義。Kim et al采用多因素回歸分析提示腫瘤生存預后的主要因素包括手術方式、病理分期、核分級。

Ki67在M期最高，是腫瘤增殖的標志物。指數越高代表腫瘤增殖越迅速,腎癌的Ki67指數的均位數為5.34%。本研究兩組Ki67指數比較差異有統計學意義。Ki67指數越高越易出現上皮間質化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)，而EMT在腫瘤的發生、轉移中發揮著不可或缺的作用。

本研究腎癌的MVD在高血壓組的密度大于非高血壓組。腫瘤的MVD與腎癌的組織學分型、分級有明顯相關性。隨著微血管密度的增加，TNM分期增高。表3的TNM分期比較，差異有統計學提示高血壓可能參與ccRCC的進展。

本研究2組的MVI比較，差異無統計學意義。MVI是腫瘤突破血管屏障早期轉移的表現。Bengió et al研究221例患者MVI不是非轉移性腎癌轉移和死亡的獨立預測因子。年齡校正Charlson合并癥指數得分高的腎癌患者更易合并高血壓(

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<0.05)。

綜合分析認為高血壓作為一個長期持久的獨立因素,促進血管內皮細胞損傷，誘發動脈斑塊發生，導致腎小管上皮細胞慢性炎性缺血缺氧損傷，誘導炎性細胞因子，腎小管上皮干細胞反復修復后基因損傷，誘導腫瘤的發生發展,MVD及Ki67增高，腫瘤上皮間質化程度增加。在腎癌的高危人群中需要臨床合理早期干預和預防高血壓。

高血壓可能導致腎癌的發生，但得出這樣的結論還需要進一步研究。因為：① 高血壓類型不同對臟器的損傷存在差異；② 降壓藥本身增加腫瘤發病的風險。如厄貝沙坦含N-二甲基亞硝胺與N-亞硝基可能致癌。所以仍需大樣本對照試驗進一步評估。本研究的局限性有：① 醫院電子病歷系統的更替導致病例的部分選擇性偏倚；② 本研究屬于回顧性研究，樣本量較小,僅包括已手術的患者，優點在于腎癌的病理類型診斷明確；③ 本組病例總數較少，對高血壓的具體類型未能進一步分類研究。