大腦中動脈狹窄血管內治療前后認知變化及其機制

余先鋒，楊衛民，周 霞，尹文文，余 翔，孫中武

腦卒中具有高發病率、高病死率和高致殘率的特點，75%以上患者都遺留有中度以上的神經功能缺損，尤其是認知功能障礙，嚴重影響患者的日常生活質量，已成為困擾全球的難題之一。 既往研究發現頸動脈嚴重狹窄與認知障礙相關，而認知功能改善是頸動脈治療的重要結果指標，影響患者的幸福感和生活質量。大腦中動脈(middle cerebral artery, MCA)是頸內動脈的直接延續，為頸內動脈最粗大的分支，主要參與大腦顳葉、頂葉、基底核等腦區供血，當血管狹窄或閉塞導致灌注不足時，可引起血管性認知功能下降。因此，建立有效的干預措施，預防因顱內血管狹窄而導致的認知功能下降具有重要臨床意義。既往研究多關注在頸內動脈血管內治療，而涉及大腦中動脈等顱內血管的干預研究仍較少，該研究擬通過對MCA狹窄患者進行血管內治療，觀察治療前后患者認知功能的改善情況，并對可能機制進行初步探討。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2019年6月—2020年6月在安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科住院的MCA狹窄患者30例。按是否接受血管內治療(支架置入術)分為治療組和對照組(僅接受DSA檢查)。納入標準：① 患者年齡>18歲且<80歲；② 患者均為右利手；③ 單側MCA M1段狹窄；④ 術后積極配合并完成隨訪；⑤ 臨床及影像學資料完整。排除標準：① 影像學提示伴有顱內出血；② 患者合并有任何終末期疾病，估計預期壽命<1年；③ 曾經發生過同側大腦半球中度或重度腦卒中；④ 無法配合完成影像學檢查、圖像不清晰或圖像有偽影；⑤ 不能配合完成認知評估；⑥ 顱內動脈瘤或動靜脈畸形；⑦ 對肝素、阿司匹林或氯吡格雷過敏；⑧ 失語或明顯抑郁者。所有患者均知情同意，且該研究經安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

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神經心理學評估 所有患者術后于重癥監護病房進行血流動力學和生命體征監測，收縮壓維持在13.3 ～ 18.7 kPa之間?；颊呔g后繼續服用阿司匹林和氯吡格雷≥3個月。分別于術前、術后3 d、術后3月由經驗豐富的神經科醫師獨立進行完整的神經心理學檢查，包括簡易智能狀態量表(mini-mental state examination, MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)、劍橋老年認知檢查量表中文版(Cambridge cognitive examination Chinese version, CAMCOG-C)、語言流暢性測試、韋氏視覺復制(主要用于視覺記憶、視覺再現和圖形重置)、數字廣度測試以及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)，全面評估患者總體認知、記憶力、注意力、視空間記憶、處理速度、執行功能和情緒。

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影像學檢查 采用GE Revolution CT進行掃描，所有患者在入院前均行頭顱CT、CT血管成像(CTA)、CT灌注成像(CTP)等影像學檢查。平掃采用螺旋掃描，CTA、CTP采用螺旋掃描。動脈期掃描范圍為主動脈弓至顱頂，靜脈期及靜脈晚期掃描范圍為全腦。三期掃描間隔8 s，總掃描時間為21.4 s。將CTA、CTP原始數據分別以0.625、2.5 mm層厚進行重建后處理。

數字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)在局麻和心電監護下, 用改良的Seldinger技術行股動脈穿刺、用5F動脈鞘, 將5F豬尾導管引入行主動脈弓造影, 進行接高壓注射造影。在動脈中插入導管后，注射3 000～5 000 U肝素，防止血液凝固。根據主動脈弓分型, 選擇單彎、獵人頭或西蒙等導管, 在導絲引導下分別進入兩側頸總動脈、頸內動脈開口附近等處, 進行接高壓注射造影劑。每次置管時分別獲得正位、側位和2個斜位投影。對可疑血管病變, 常規造影不能明確者, 增加多角度斜位造影, 使病變顯示清楚。造影過程中由兩位經驗豐富的神經介入醫師閱片。介入治療由具有5年以上操作經驗的神經內科醫師進行，用改良的Seldinger技術行股動脈穿刺，行全腦血管造影。同時要求將導絲送入大腦中動脈M2段以上，以便達到更好的支撐效果。

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影像圖形處理和評價指標 在后處理工作站(GE Advantage 4.7；GE Healthcare)上采用4D Perfusion軟件對CTP圖像進行后處理，按患者腦卒中缺血區域，選擇感興趣區，測量感興趣區腦血流量(cerebral flow, CBF)、腦血容量(cerebral volume, CBV)、平均通過時間(mean transit time, MTT)，對MCA分布區偽彩圖異常的層面進行測定分析，通過手動勾畫選定層面的患側感興趣區，CT灌注軟件自動生成感興趣區和對側鏡像區CBF、CBV、MTT的絕對值。將狹窄側參數值比對側相對正常側參數值，即獲得各感興趣區相對灌注參數值(rCBF、rCBV、rMTT)，于術后及術后3個月后復查CTP，比較CTP前后參數值，及腦灌注差異。復查時以rMTT下降，rCBF、rCBV升高，判定相應分布區腦灌注改善。

應用數字減影后CTA數據行頭頸部血管分析及最大密度投影、三維成像等后處理，再經faststroke軟件分別對CT各時相數據進行多時相CTA(multiphase CT angiography，mCTA)(圖1)及應用4D Neuro DSA進行側支循環動態觀察(圖2)。mCTA反映全腦側支循環的充盈狀態，總體而言，它整合普通CTA及DSA的優點，與灌注成像相比，可較好反映側支循環狀態。治療組術前、術后和術后3個月隨訪均行CTA、CTP檢查，對照組于術前和術后3個月隨訪行CTA、CTP檢查。

圖1 MCA狹窄患者治療前后多模態CTAA：術前mCTA；B：術后mCTA；1：動脈期；2：靜脈早期；3：靜脈晚期

圖2 MCA患者治療前后mCTA(偽彩圖)和DSA變化

目前DSA雖是評估側支循環的金標準，但應結合多種影像技術綜合評估，課題組使用了mCTA進行側支循環的輔助評估。基于DSA的側支循環代償分級美國介入和治療神經放射學會/介入放射學會(ASITN/SIR)血流分級系統將側支循環分為5個等級：0級：沒有側支血流到缺血區域；1級：緩慢的側支血流到缺血周邊區域，伴持續的灌注缺陷；2級：快速的側支血流到缺血周邊區域，伴持續的灌注缺陷，僅有部分到缺血區域；3級：靜脈晚期可見緩慢但是完全的血流到缺血區域；4級：通過逆行灌注，血流快速而完全地灌注到整個缺血區域。0～1級為側支循環較差，2級為側支循環中等，3～4級為側支循環較好。側支循環的開放主要分為3級，一級是Willis環，這一級也是最快、最主要的，當這一級不能滿足顱內的血液供應時，以眼動脈和軟腦膜吻合支為主的二級側支循環也隨之開放，增加血流灌注；而主要由新生血管形成的三級側支循環，由于個體差異和臨床癥狀不同，這個過程所需時間也不盡相同。

2 結果

2.1 一般資料

本研究最終納入患者22例(3例術后腦梗死復發，5例患者因身體不適和疲憊未能完成隨訪而未入組)，均為漢族，右利手，其中治療組10例，年齡44～62(54.20±5.79)歲，身體質量指數(body mass index，BMI)23.99±2.51，受教育年限(6.92±3.99)年；對照組12例，年齡38～66(52.92±7.04)歲，BMI 23.99±2.51，受教育年限(7.60±4.81)年。兩組患者在年齡、教育程度、性別比及血管危險因素(吸煙、飲酒、高血壓和糖尿病、心臟病)等方面沒有顯著差異。兩組人口學資料差異無統計學意義。(表1)

表1 治療組和對照組一般情況人口統計學信息比較

2.2 兩組認知和情緒評估情況比較

兩組患者的術前、術后3 d和隨訪期(術后3月)的MoCA、CAMCOG-C、MMSE、語言流暢性測試、韋氏視覺復制比較見表2。在治療組中，與術前和術后相比，隨訪期MoCA中延時回憶和韋氏視覺復制量表C1均有改善，差異有統計學意義(

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<0.05)，且隨訪期得分高于對照組；但與術前相比，術后得分均有所降低；MoCA子項抽象治療組和對照組在術前無顯著差異，但隨訪期治療組評分高于對照組(

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<0.05)；其他分項統計學差異無統計學意義。在數字廣度順記中，治療組與術前相比，術后和隨訪期均改善，差異有統計學意義(

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<0.05)。此外，與術前相比，治療組中術后MoCA總分，語言流暢性，CAMCOG-C中定向[(7.80±2.04)

vs

(7.10±2.03)]、思維[(4.00±1.70)

vs

(3.90±1.85)]，MMSE[(20.70±5.66)

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(20.60±5.06)]均有所下降，但差異無統計學意義。

表2 兩組患者認知功能和情緒評估比較

2.3 兩組影像學變化

治療組術前側支循環較差5例，中等1例，較好4例，術后再次評估為中等2例，較好8例；對照組側支循環較差1例，中等3例，較好8例。治療組和對照組CTP評估結果CBF、CBV、MTT、rCBF、rCBV和rMTT變化見表3。CTP顯示術后灌注增加，MTT減少(

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<0.05)。治療組術后3月隨訪時rMTT下降(

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<0.05)，rCBF、rCBV較術前有所升高，提示相應分布區腦灌注得以改善，而對照組術后3個月隨訪時則出現rMTT延長，rCBF、rCBV降低的情況，但差異無統計學意義。

表3 治療組和對照組CTP比較

3 討論

本研究通過對MCA狹窄患者進行血管內治療和認知評估顯示，治療組患者術后3天MoCA量表在抽象、延時回憶、定向等分項以及MoCA總分，CAMCOG-C量表中定向、思維分項，語言流暢性測試，MMSE總分，數字廣度測試和HAMA得分雖然較術前有不同程度的下降，但隨訪期各量表得分與術前相比，均有不同程度的改善。在對照組中，與術前相比，DSA術后患者MoCA量表注意部分、語言流暢性測試及MMSE得分同樣有下降趨勢，但差異無統計學意義，而在觀察隨訪時，研究顯示總體上隨訪期的大部分認知得分與術前相比，也有不同程度的改善。

2組患者與術前相比，術后認知功能均出現了不同程度的下降，且以治療組下降尤為明顯，其具體的機制尚不明確。推測其可能的原因有：①固有的麻醉方式和手術方式的影響，治療組患者因治療需要，一般為支架置入術或球囊擴張術為主，且手術方式為全麻，手術一般持續時間為2 ～ 3 h；而對照組患者僅在局麻下行DSA檢查，而未做任何治療處理，手術方式為局麻，手術一般持續時間為1 ～ 1.5 h。全麻主要是通過呼吸道吸入或肌肉、靜脈注射麻醉藥物進入體內，造成暫時性中樞神經系統抑制的一種麻醉手段，全麻可使反射抑制、肌肉松弛、疼痛消失及神志喪失，且會產生遺忘作用。由于手術時間的延長，麻醉藥品的劑量也會隨之增加，可能會對認知功能形成進一步的損害，這從一定程度上解釋了2組患者術后3 d認知功能均出現下降，且以治療組下降尤為明顯的原因。但術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)通常是自限性的，很少長期存在。② 盡管腦灌注不足可能是腦動脈狹窄患者認知功能損害的重要原因，當顱內外血管狹窄達到一定程度時，可引起血管相應供應區腦組織慢性缺血缺氧，使得認知功能相關腦區受損從而導致認知障礙，但是突然增加的血流灌注也并非對認知功能的恢復有益，Corriere et al觀察到在沒有栓塞或局灶性缺血證據的情況下，全腦灌注量增加，依然有19%新增術后認知缺陷的發生率，這可能與腦組織的高灌注損傷有關。因此，這種高灌注損傷可能和POCD共同引起了治療組術后認知功能的下降。

盡管2組患者術后認知功能均有不同程度下降，但課題組注意到隨訪期治療組患者認知功能顯著改善。腦血流灌注的改善可能是治療組患者認知功能改善的重要原因之一。CTP結果顯示，與術前相比，治療組術后及隨訪期rMTT均顯著下降，rCBF、rCBV升高，提示腦血流灌注情況改善，而對照組則無明顯變化，這可能與隨訪時間為3個月，腦血流灌注變化情況是一個慢性且復雜的過程有關，下一步將進行更加長期的隨訪觀察，以探討其可能機制。一項對1 015例健康老年人的研究結果顯示，靜止性梗死使癡呆的風險增加了一倍(風險比為2.26；95%置信區間為1.09至4.70)，并預示著神經心理測試表現更差，全腦認知功能下降，該研究結果佐證了腦血流的減低與認知功能之間的相關性。在永久性頸內動脈結扎的大鼠模型中，可以在不造成腦組織病理損害的情況下，造成慢性腦低灌注并顯著減少腦血流量，故而術后大鼠在莫里斯水迷宮任務中表現出明顯工作記憶受損，該研究進一步支持了腦血流量下降與認知能力下降密切相關。此外，治療組患者術后認知功能的改善有其特定的認知區域而非全腦認知功能的變化，如在延時回憶、抽象、韋氏視覺復制和數字廣度等方面得分顯著提高，提示記憶、注意及視覺功能均有不同程度的改善，此可能與術后、隨訪期治療組患者額顳葉和枕葉血流動力學明顯恢復有關。

為了進一步探討MCA術后患者認知功能改善的機制，課題組聯合mCTA和DSA對患者的側支循環進行了評估，結果顯示術后隨訪期患者的側支循環(以軟腦膜內吻合為主)較術前和對照組明顯改善。既往Kim et al研究認為mCTA和DSA評估側支循環具有一致性，且mCTA提高了時間分辨率，可以準確地評估軟腦膜動脈灌注的情況，臨床操作也較DSA更加簡單、快捷。側支循環與認知功能之間的關系一直是研究的熱點。良好的側枝代償使得狹窄或閉塞的大腦動脈原本灌注不足的情況有所改善，甚至恢復到正常，患者的預后通常也有明顯改善。ESCAPE試驗表明mCTA顯示的側支循環是影響臨床預后的決定因素，可用于篩查滿足血管內治療的缺血性腦卒中患者，未來可能為臨床醫生爭取治療時間以及預測患者預后等方面做出重要貢獻。

綜上所述，盡管本研究樣本量較少，且未比較左右MCA之間的差異，但課題組認為MCA狹窄血管內治療有利于改善患者的認知功能，其機制可能是通過改善腦內側支循環，增加腦部血液灌注，本研究結果尚需要更大規模的長期隨訪研究加以證實。