類風濕關節炎繼發機化性肺炎患者臨床特征分析

孫培培 王麗芳 向平超

1北京大學首鋼醫院呼吸與危重癥醫學科 100144;2北京大學首鋼醫院風濕免疫科100144

機化性肺炎(organizing pneumonia,OP)是以肉芽組織栓子(Masson小體)為特征的組織學命名,其病理為由阻塞于呼吸性細支氣管、肺泡管和肺泡內的成纖維細胞,肌成纖維細胞、膠原和纖維蛋白滲出物組成[1-2]。OP病理確診后,需要尋找病因。根據有無明確病因,OP分為隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)和繼發性機化性肺炎(secondary organizing pneumonia,SOP)。OP可由感染、結締組織疾病、惡性腫瘤、藥物、炎癥性腸病、實體器官移植、放療、誤吸等因素引起[3-6],有明確相關原因的定義為SOP。如無,則歸為COP。

結締組織疾病是引起OP的重要病因。間質性肺疾病是類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)一項最常見的肺部并發癥[7-8],并且是RA致死的首位原因[9]。由于診斷方法及研究人群不同,RA合并間質性肺疾病的發病率相關報道亦有不同,盡管很難確定間質性肺疾病確切的發病率,最近的研究表明RA患者具有明顯臨床表現的間質性疾病發生率為2%～10%[10-13],其中OP的發生率為1.9%～4.8%[14],與RA相關的其他類型肺間質性疾病相比,例如普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP),非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP),OP相對少見,且一般預后更好[15-16]。但在某些患者,也可能會出現病變的迅速進展甚至死亡[17]。OP的發生可能與RA本身的炎癥過程、合并感染以及針對風濕性疾病進行治療的藥物等相關[18]。OP可以發生于RA疾病過程中的任何階段,其與RA疾病活動性的關系尚不完全清楚。為研究RA繼發OP的疾病過程及特點,我們對RA繼發OP的18例患者進行了臨床分析。

1 對象與方法

回顧性研究。選取2010年1月至2019年12月于北京大學首鋼醫院呼吸與危重癥醫學科和風濕免疫科住院診治的RA患者進行分析。其中影像學提示有肺部間質受累的患者比例為36.6%,繼發OP的比例為3.1%,對臨床資料完整的RA繼發OP的18例患者進行分析。診斷標準依據2013 ATS和ERS制訂的診斷標準[19],OP的診斷需進行臨床——影像——病理綜合分析后確定。

納入標準:(1)根據1987年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)RA的標準診斷或2010年ACR/歐洲抗風濕病聯盟(European League Against Rheumatism,EULAR)RA的診斷標準,診斷為RA;(2)肺部病變經病理證實為OP;(3)如無病理,則具備典型OP影像學表現;(4)所有患者經有經驗的免疫風濕科專家、呼吸科專家、病理科及影像科醫師多學科討論后決定。排除標準:(1)感染性OP;(2)已知職業、環境暴露或風濕病治療之外的藥物所致的機化性肺炎;(3)臨床及影像資料不完整者。本研究經北京大學首鋼醫院倫理委員會(IRBK-2021-025-01)審核通過。

2 結果

2.1 一般情況 共18例患者,其中男6例(33.3%),女12例(66.7%),年齡范圍為33～78歲,平均年齡(59.78±12.36)歲。其中3例(16.7%)患者OP發生于RA關節癥狀出現之前;3例(16.7%)與RA同時診斷。12例(66.6%)患者的OP發生于RA確診后10個月至20年。

2.2 OP發生于RA之前 3例患者因呼吸道癥狀首診于呼吸科,表現為發熱、干咳及活動后氣短,伴有乏力、食欲下降,查體肺部可聞及爆裂音,常規抗感染治療效果不佳,血常規、降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平不高,ESR、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平均偏高,胸部CT提示沿支氣管血管束和胸膜下分布的斑片狀密度增高影,2例經支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy,TBLB)檢查診斷為OP,1例經皮肺組織穿刺活檢診斷為OP。3例患者均對激素治療敏感,經激素治療后,癥狀及影像學均明顯好轉。這3例患者入院時類風濕因子(rheumatoid factor,RF)水平增高,且抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide,CCP)抗體陽性,但無關節疼痛癥狀,完善雙手、腕、足部關節X線檢查,未見關節炎證據,3例患者均不符合1987年ACR RA的診斷標準或2010年ACR/EULAR RA的診斷標準,未能診斷RA,建議患者出院后門診密切隨訪,如果出現RA相關癥狀,需及時診治。1例患者在激素減量的過程中出現RA關節疼痛癥狀,另2例患者分別在激素停用3個月及6個月時出現關節炎疼痛癥狀,3例患者最終均診斷為RA。3例患者詳細情況見表1。

2.3 OP與RA同時診斷 3例患者OP與RA同時診斷。所有的患者起病同時具有呼吸道癥狀與多關節疼痛癥狀。此3例患者均具有明顯的RA的活動,伴有抗CCP抗體陽性和RF水平的增高,伴有ESR、CRP水平增高。胸部CT提示雙肺沿支氣管血管束及胸膜下分布的磨玻璃影和實變影,伴有多關節影像學改變,最終,這些患者根據2010 ACR/EULAR RF的診斷標準診斷為RA。所有患者均沒有感染或其他與OP相關的誘發因素,均對激素敏感,經治療后呼吸道癥狀消失,胸部CT提示肺部病變明顯吸收,同時加用甲氨蝶呤作為一線的抗類風濕藥物,其中1例患者聯合IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療。1例患者在激素減量至5個月時出現了肺部癥狀的復發,再次將激素加量治療仍然有效。另2例患者治療至激素停用后,均沒有OP的復發。此3例患者的基本情況見表2。

2.4 OP發生于RA之后 12例患者在RA診斷之后,在疾病的治療過程中發生了OP。發病時間為RA診斷之后10個月至20年,5例患者RA控制不佳(病例7～11),其中2例未規律服用藥物治療(病例8、9),疾病活動度較高,進展為肺部受累,經病理及臨床診斷為OP,OP發生時伴有關節癥狀加重。另有7例患者類風濕病情得到控制,在藥物減量的過程中出現了肺部并發癥,診斷為OP,此7例患者中有3例患者出現肺部并發癥時伴有RA癥狀的加重。12例患者中4例經TBLB診斷,5例經肺穿刺診斷,3例經臨床診斷。治療過程中均加用激素治療,10例患者治療效果較好,2例對激素不敏感,在激素基礎上聯合環磷酰胺進行治療后病情緩解,1例單獨激素治療的患者在減量過程中出現復發,再次治療有效。

12例患者的OP發生于RA治療過程中,其中10例患者應用甲氨蝶呤單藥或聯合治療控制病情,7例因病情穩定,藥物逐漸減量過程中發生OP,3例伴有關節癥狀加重,且抗風濕藥隨著病情改善恢復加量,病情均好轉,故考慮OP的發生與藥物相關性不大。另3例患者為應用正常劑量藥物過程中發生OP,1例為甲氨蝶呤聯合托珠單抗,1例為甲氨蝶呤聯合羥氯喹,1例單用甲氨蝶呤。第1例患者應用甲氨蝶呤10個月,OP發生于應用托珠單抗1周后,考慮托珠單抗引起可能性大,給予停用。后2例患者不能確定是否與甲氨蝶呤直接相關,遂均停用甲氨蝶呤,給予應用雷公藤和/或羥氯喹抗風濕治療,后續疾病治療過程中亦未應用甲氨蝶呤。具體信息見表3。

物藥龍龍龍療龍龍龍療尼尼尼尼尼尼OP治潑潑潑潑潑潑甲甲甲OP治法生方刺OP發斷穿間診TBLB甲TBLB甲甲肺時月檢檢RF在的月月活之13個活后個6 18個肺鏡肺斷管抗鏡診氣單管支珠氣為療托支為呤呤呤RF治蝶蝶蝶+法方TBLB TBLB刺;TBLB氨氨氨;TBLB斷穿肽甲甲甲肽診肺酸氨酸瓜氨環體瓜環CCP抗性性性體性性性CCP陽陽陽抗抗陽陽陽;CCP為;CCP為息子息子信因信因者濕者濕患風患(U/ml)抗風例RF類為例592.6 389.6 401.8類3(U/ml)516.9 632.5 712.6 3 RF為的的前;RF生;RF RA之原素發原時素PCT 0.058 0.089 0.139 0.078 0.158 0.126降鈣鈣降于生(μg/L)RA同發與1 OP;PCT為白;PCT為93 102 98(mm/1h)白蛋蛋ESR 92 95 88應2 OP應表反C表反(mg/L)ESR(mm/1h)PCT(μg/L)C CRP(mg/L)72 198 95;CRP為152 89 176胞;CRP為細胞白細白WBC(×109/L)4.6 8.3 3.9;WBC為4.1 5.2 6.1炎;WBC為節炎關WBC(×109/L)CRP節濕)關)濕齡年(歲5 1 49 70風類(歲風為齡55 58 43類為;RA年;RA別炎炎性女女男肺性別女女女肺化性性機化為機為者1 2 3 5 6患例例例:OP者4:OP病病病注患例例例病病病注胺胺OP的酰酰療磷聯對治環環針++素素素素素素素素素素素素激激激激激激激激激激激激RF間于時生的月OP發后年年年年年年年年之3 5 20年1 10個11年6 8 5 15年3 7檢活肺法斷斷斷鏡方刺診刺刺刺診診刺管斷氣診TBLB穿床穿穿穿床床穿肺臨TBLB TBLB肺肺肺TBLB臨臨肺支為腫型白的抗Ⅱ蛋;TBLB情物喹單喹藤人合原病藥氯珠氯公組融素善濕鈣改風羥托羥雷重子降礎抗藥藥+++++因基呤用用呤呤呤呤呤呤呤呤呤死蝶律律蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶壞氨規規氨氨氨氨氨氨氨氨氨瘤甲未未甲甲甲甲甲甲甲甲甲;PCT為息胞信細白者PCT患(μg/L)0.115 0.046 0.048 0.056 0.278 0.169 0.358 0.089 0.672 0.156 0.046 0.058 12例;WBC為的WBC 8.3 7.1 6.8 5.4 6.2 3.1 5.6 4.7 6.6 7.2 5.8 4.2白后(×109/L)蛋應RA之CRP反(mg/L)68 86 98 59 67 C于165 102 203 129 109 112 261生OP時發;CRP為3 OP ESR(mm/1h)肽OP時92 69 76 98 99 62 68 90 78 76 69 78酸氨瓜表抗體OP時抗性性性性性性性性性性性性環CCP陽陽陽陽陽陽陽陽陽陽陽陽RF(U/ml);CCP為OP時597.9 682.0 624.8 806.4 595.8 462.8 406.5 478.9 415.8 366.5 389.7 339.5子因濕CRP風類礎(mg/L)66 101 33 25 61 23 18 31 36 13 21 25為ESR基(mm/1h)基;RF炎礎38 58 41 53 49 31 25 20 42 15 23 30節關體抗抗濕礎性性性性性性性性性性性性風基CCP陽陽陽陽陽陽陽類為RF基(U/ml)礎213.6 322.6 215.3 168.1 136.5 186.3 63.6陽102.2 86.1陽75.1陽55.3陽96.2陽;RA炎)肺齡(歲6 8年62 81 56 48 70 63 58 61 72 78 33性化別機性男男女為者7 8 9 10女11女12男13女14女15男16女17男18女:OP患例例例例例例例例例例例例注病病病病病病病病病病病病

2.5 18例患者臨床特征分析

2.5.1 臨床表現 主要呼吸道癥狀為干咳、呼吸困難、咳痰、胸痛;全身癥狀包括發熱、乏力、食欲減退等;大多數患者肺部查體可聞及爆裂音。見表4。

表4 18例RF-OP患者的臨床癥狀

2.5.2 影像學特征 影像學特征主要表現為雙肺分布,以胸膜下和沿支氣管血管束分布為主的斑片狀實變影、磨玻璃影為主,2例患者病變表現為游走性,部分患者伴有線狀或條索影改變,1例患者呈反暈征改變,胸腔積液,團塊影及網格影未見,見表5,見圖1。

圖1 機化性肺炎典型胸部CT表現 A、B:雙肺沿胸膜下分布的斑片狀實變影;C:胸膜下磨玻璃影;D:沿支氣管紋理束分布的斑片狀實變影

表5 18例RA-OP的胸部影像學改變

2.5.3 肺功能 15例(83.3%)患者表現為限制性通氣功能障礙,彌散功能降低,3例(16.7%)患者表現為混合型通氣功能障礙,此3例患者合并慢性阻塞性氣道疾病。

2.5.4 血氣分析 2例(11.1%)患者血氣分析正常,6例(33.3%)患者表現為Ⅰ型呼吸衰竭,10例(55.6%)患者表現為低氧血癥。

2.5.5 確診方法 8例(44.4%)經TBLB確診,7例(38.9%)經皮肺組織穿刺活檢確診,3例(16.7%)結合典型的癥狀及肺部影像學表現,經臨床診斷。

2.5.6 治療 16例(88.9%)患者對激素敏感,應用激素治療有效,2例(11.1%)發生于RA疾病過程中的患者經激素治療效果不佳,聯合環磷酰胺治療后好轉。18例患者中有2例(11.1%)在激素減量過程中復發,再次治療仍有效。糖皮質激素的合適劑量以及療程尚無定論,所有患者起始劑量為0.75～1 mg·kg-1·d-1,維持4～6周,然后逐漸減量,總療程為6～12個月。

3 討論

RA相關的間質性肺疾病表現為多種不同的組織學和影像學類型。最常見的UIP占40%～62%,NSIP占11%～38%[20-21]。OP是較少見的類型,所占比例能達到8%～11%[21-22]。繼發于RA的OP與COP的臨床表現無明顯不同。發病時一般表現為類似感冒的非特異性癥狀[23],其他呼吸道癥狀包括咳嗽、咳痰及活動后氣短等。觀察18例患者OP的臨床表現,均為上述典型臨床表現,因癥狀不具有特異性,需除外感染,并結合影像學特點、病理診斷等進一步明確。OP的典型影像學特征為沿支氣管血管束和胸膜下分布的實變影或磨玻璃影[24-25],研究表明,與COP相比,結締組織疾病相關的OP易表現為更大程度的實質受累,尤其是實變,更少表現為沿支氣管血管束分布[26]。

本研究顯示,患者高分辨率CT表現為病變雙肺分布為主,少數有游走性特點,主要沿支氣管血管束或胸膜下分布的磨玻璃或實變影,實變影及混合密度影為主,以磨玻璃影為主略少,胸膜下為主分布略多于沿支氣管血管束分布為主,有患者呈反暈征。盡管我們未能與COP的影像學進行比較分析,但根據相關文獻報道,影像學表現基本符合典型OP特點。肺活檢是COP診斷的金標準。大部分患者通過TBLB或經皮肺組織穿刺活檢獲得病理學診斷,有3例發生于RA之后的患者,因年齡較大,配合檢查存在困難,結合典型影像學特征,除外感染性病變,給予臨床診斷。在RA患者,如果有OP典型的癥狀或影像學表現則足以診斷OP[27-28]。如果對激素治療反應不好,需及時行肺組織活檢進一步明確病變性質。

OP可繼發于RA疾病過程中的任何階段,我們診斷3例發生于RA之前的OP患者,早于關節癥狀出現之前6～18個月。國外亦有OP發生于RA之前的病例報道,早于關節癥狀出現的時間為20 d～2年[29-32]。患者均以發熱、干咳、氣短等呼吸道癥狀為首要表現,查體肺部可聞及爆裂音,經常規抗感染治療效果不佳,最終經肺組織活檢診斷OP。這些患者均伴有RF和抗CCP抗體水平的增高,隨著RA病變的出現,上述抗體水平較前明顯增高,根據RA診斷指南診斷,本研究的3例患者均伴有RF和抗CCP抗體水平的增高,盡管部分患者發病初期沒有關節癥狀,但由于抗CCP抗體較高的特異性,可以作為RA的一項重要的預測因子[33],并且抗CCP抗體和RF已經被納入為2010 ACR/EULAR RA診斷標準的血清學標志物[34]。所以對于上述指標增高的患者,盡管沒有關節炎的相關癥狀,仍需密切隨訪。Mori等[35]報道1例患者呼吸道癥狀與關節癥狀同時出現,伴有RF及抗CCP抗體水平的增高。本研究3例同時診斷的患者,呼吸道及關節癥狀均明顯,亦伴有RF及抗CCP抗體水平增高,考慮為RA疾病的關節相關癥狀及關節外表現同時發生。對于發生于RA疾病過程中的OP,OP發生多數代表疾病的活動性[36],本研究發生于RA疾病過程中的12例患者,共有5例患者OP發生時伴有關節癥狀加重,同時RF及CRP、ESR較前明顯增高,考慮與疾病活動度增加有關。而Okada等[37]研究發現,OP可以發生于RA的任何疾病階段,與疾病活動相關性不大。故對OP的發生與RA活動性之間的相關性,仍需進一步研究探討。

研究報道,在RA治療過程中,人工合成的抗風濕藥,包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、環磷酰胺等藥物均能夠導致OP[38-39]。亦有應用生物制劑導致OP的報道[40-41]。我們分析有3例不除外與藥物相關,1例考慮與托珠單抗相關,2例不能除外與甲氨蝶呤相關,均停用藥物,調整抗風濕藥,并給予OP治療后好轉。所以對于發生于RA治療過程中的肺間質性病變,需警惕藥物相關性的可能。

COP對激素治療反應較好,SOP與COP具有相似的治療反應、復發率及病死率[42-43]。但是,亦有研究報道,結締組織疾病相關的患者具有更高的復發率[44],結締組織疾病相關的OP可能對激素的反應更差[26]。部分OP對激素治療不敏感,可考慮應用環磷酰胺或環孢素A[45]。Ohe等[46]和Saviola等[47]研究報道,克拉霉素對于RA合并OP患者治療有效,考慮與克拉霉素對RA和OP均有抗炎作用有關。18例OP患者,有2例發生于RA之后的患者對激素治療不敏感,給予聯合環磷酰胺治療后吸收較好,其余患者均對激素敏感,有2例患者在激素減量過程中出現復發,再次治療仍然有效。激素治療能夠掩蓋潛在RA的關節癥狀。所以對于部分患者,如果出現RF或抗CCP抗體的升高,需密切隨訪,及時治療基礎疾病。

總之,OP是RA關節外癥狀的一項重要表現,可以發生于疾病的任何階段,其具有典型臨床及影像學表現,對激素治療反應較好。部分患者OP可作為RA的首發表現,多伴有RF和抗CCP抗體水平的增高,需密切隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突